王恩多研究组揭示人线粒体丙氨酰-tRNA合成酶识别tRNA独特机制

        2月15日，国际学术期刊Nucleic Acids Research发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组最新研究成果 “The G3-U70-independent tRNA recognition by human mitochondrial alanyl-tRNA synthetase”。

 

        丙氨酰-tRNA合成酶(AlaRS)催化tRNA^Ala的氨基酰化水平，生成Ala-tRNA^Ala。细菌、真菌及真核生物细胞质的tRNA^Ala主要依赖tRNA氨基酸接受茎单一的碱基对G3-U70作为被AlaRS识别的关键元件；与之对应的，AlaRS具有保守的识别G3-U70的氨基酸模块；小鼠细胞质AlaRS编校反应的微弱降低导致神经退行性疾病。王恩多研究组的前期工作表明，人线粒体AlaRS (hmtAlaRS)的编校反应对于胚胎发育至关重要(Nucleic Acids Res., 2018)。此外，hmtAlaRS基因(AARS2)上的R592W突变导致致死性早发性心脏病；而研究组最近的工作也表明，AARS2 R580W突变也导致致死性早发性心脏病(Hum Mol Genet., 2019)。但对于hmtAlaRS如何识别人线粒体tRNA^Ala (hmtRNA^Ala)完全未知。

 

        在王恩多研究员与周小龙研究员的共同指导下，博士研究生曾奇玉等发现， hmtAlaRS/hmtRNA^Ala具有区别于常规AlaRS/tRNA^Ala的特征： hmtRNA^Ala缺乏G3-U70、hmtAlaRS识别G3-U70的模块已发生显著变异，提示hmtAlaRS识别hmtRNA^Ala进化出独特规律。研究发现，hmtAlaRS是独特的单体形式；区别于线虫(C. elegans)及酵母(S. cerevisiae)线粒体AlaRS，hmtAlaRS通过非依赖G3-U70的独特方式识别hmtRNA^Ala，与果蝇(D. melanogaster)线粒体AlaRS识别tRNA^Ala具有明显异同，牵涉氨基酸接受茎更多的碱基对；hmtAlaRS显著地误活化非对应氨基酸Gly，利用高效的非依赖tRNA的转移前编校途径及转移后编校途径可以去除非对应的Gly以保证线粒体翻译的精确性，进一步鉴定了编校过程中tRNA转位的核心氨基酸元件；发现心脏病致病点R592W不影响蛋白质的稳定性及经典活力，暗示其通过非经典功能导致疾病，相关小鼠实验正在进行。

 

        本研究首次系统揭示了人线粒体AlaRS识别氨基酸及tRNA的基本规律、阐明了线粒体AlaRS不依赖于G3-U70的识别机制，为氨基酰-tRNA合成酶与tRNA的共进化理论提供了新的证据。

 

        本研究得到了科技部、基金委、中科院及上海市科委的项目资助。

 

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