张雷研究组合作发现Hippo信号通路转录因子TEAD4在乳腺癌发生发展过程中新的调控机制和功能

         7月9日，国际学术期刊Cancer Research在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）张雷研究组和中国科学院昆明动物研究所陈策实研究组的最新合作研究成果“Glucocorticoid receptor signaling activates TEAD4 to promote breast cancer progression”。该研究揭示了Hippo信号通路成员TEAD4在乳腺癌发生发展过程中新的调控机制和功能。

 

        Hippo信号通路在维持器官大小和组织稳态中起着至关重要的作用。Hippo信号通路主要由上游的激酶复合物，下游的转录辅因子YAP/TAZ和转录因子TEADs（TEAD1/2/3/4）组成。Hippo信号通路的异常失活或下游效应因子的过度激活会导致细胞过度增殖从而促进肿瘤的发生发展。转录因子TEADs的表达水平和亚细胞定位决定着整个Hippo信号通路的输出水平，所以研究TEADs的调控机制至关重要。

 

        该研究中，研究人员发现在乳腺癌细胞中，糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）通过糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR） 激活TEAD4的转录，促进TEAD4的表达，而高浓度的TEAD4又可以进一步促进自身的入核，从而增强TEAD4的转录活性。进一步，研究人员发现GCs激活的GR可以通过与TEAD4相互作用来发挥对TEAD4 的调控。通过对乳腺癌临床样本的研究发现，TEAD4和GR的表达呈正相关。TEAD4高表达预示着乳腺癌病人的低生存率。通过干扰TEAD4表达或者药物抑制TEAD4转录活性，可以有效抑制由GCs引起的乳腺癌细胞的过度生长，乳腺癌的转移和化学耐药性。

 

        该研究发现了糖皮质激素信号通路调控TEAD4的亚细胞定位和转录活性，找到了TEAD4新的结合蛋白GR，揭示了TEAD4和GR在乳腺癌病人样本中的临床相关性，以及TEAD4在乳腺癌转移和耐药性中发挥的作用，并为乳腺癌的治疗提供了新的靶向药物。

 

        中科院分子细胞卓越中心（生化与细胞所）何伶利是本文的第一作者， 张雷研究员和中国科学院昆明动物研究所陈策实研究员是本文的共同通讯作者。该项研究得到生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持。同时该研究还得到中科院、基金委、科技部、上海市科委基金等的经费资助。

 

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