孙兵研究组合作发现胞外基质蛋白ECM1在肝纤维化疾病进展中的调控机制和功能
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时间：2019-08-07
7月27日，国际学术期刊Gastroenterology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙兵研究组与北京首都医科大学贾继东研究组、南方医科大学侯金林研究组以及德国海德堡大学Steven Dooley研究组合作研究成果：“ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice”。该研究揭示了胞外基质蛋白在维持肝脏稳态以及抑制星状细胞活化过程中的重要功能以及分子机制。
肝纤维化是一个动态的肝脏受损修复过程，类似于伤口修复反应，主要表现肝内胶原蛋白异常增多和细胞外基质过度沉积，是发展至肝硬化、肝癌的前期疾病。任何一种导致肝脏长期、慢性损伤的因素都会诱导出这种修复反应。中国是肝病大国，约有1亿人感染乙肝病毒（Hepatitis B virus），1500万感染丙肝病毒（Hepatitis C virus）。同时还有大量的病人遭受酒精肝和非酒精性脂肪肝引起的肝纤维化和肝硬化困扰。肝纤维化的发生不仅有可能导致肝癌，也会导致门静脉高压、腹水、脑病等一系列疾病。尽管肝纤维化影响巨大，但对肝纤维化的研究却进展缓慢。目前依然没有有效的治疗肝纤维化的药物进入临床。因此迫切需要对肝纤维化的发病机制进行深入研究，探索更有效的治疗方案和药物。
本研究首次发现了胞外基质蛋白1（Extracellular Matrix Protein 1, ECM1）大量表达在肝脏的胞外基质中，全身敲除ECM1会导致小鼠出现自发的、严重致死性的肝纤维化。通过对ECM1全身敲除小鼠进行详细的研究，科研人员发现其纤维化出现的模式与经典的肝纤维化模型不一致，是一种全新的独特的自发肝纤维化模型。进一步研究发现，在正常小鼠肝脏疾病发生、纤维化不断进展的过程中，肝脏内的ECM1表达量会下调。而通过对ECM1野生型小鼠和杂合子小鼠的对比研究表明，在小鼠肝脏中ECM1的表达量越低，肝纤维化进展的速度越快。此结果说明，ECM1蛋白在肝脏内有着重要的维持肝脏稳态的功能，ECM1的表达下调会减弱抗纤维化作用，进而加速肝纤维化发展的进程。
研究人员进一步利用不同细胞内敲除ECM1基因的小鼠模型证明了肝实质细胞（Hepatocyte）内的特异性显著降低肝脏内ECM1蛋白的含量，促进肝纤维化的发生，说明肝实质细胞分泌产生的ECM1蛋白对维持肝脏稳态，抑制肝纤维化的发生有着重要的生理作用。而当肝脏处于病理状态下，肝细胞功能损伤，导致肝实质细胞产生ECM1蛋白能力下降，进而促进了肝纤维化的发生与发展。进一步的机制研究表明，分泌性ECM1蛋白通过与细胞表面的整合素αv分子（Integrin αv）相互作用和发挥竞争性抑制作用，使TGF-β1保持在无活性状态（停留在Latent TGF-β1），从而抑制肝星状细胞（HSC）的活化和胶原蛋白的产生。在体内外实验中，给予ECM1蛋白治疗均可以抑制HSC的活化以及肝纤维化的发展进程。研究证明在抗肝纤维化的药物研究中ECM1是一个具有重要功能的新分子。
该研究证明了ECM1蛋白是肝脏胞外基质的重要组成成分，通过与整合素αv分子相互作用抑制TGF-β1的活化，维持肝脏胞外基质的稳态和肝脏的正常生理功能，对抑制肝纤维化有着重要的作用。同时由于ECM1基因表达在肝纤维化过程中下降，使其成为一个潜在的重要的诊断指标和治疗靶点。
孙兵研究组博士生范卫国、陈雯和贾继东研究员实验室的刘天会博士为共同第一作者。 孙兵研究员、首都医科大学
贾继东研究员、南方医科大学侯金林研究员以及德国海德堡大学Steven Dooley研究员为共同通讯作者。该课题为四方的合作项目。研究得到生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和上海巴斯德所生物成像与仪器分析中心、病理模式动物实验中心等公共实验技术平台的支持。
同时该研究还得到中科院、基金委、科技部等的经费资助。
