惠利健组合作利用人源肝脏类器官模拟肝癌发生

        7月22日，国际学术期刊Nature Cell Biology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠利健研究组与复旦大学附属儿科医院儿外科郑珊教授、复旦大学附属中山医院病理科纪元老师、日本筑波大学医学医疗系/江苏大学再生医学研究院郑允文教授等合作的研究成果“Modelling liver cancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed human hepatocytes”。

 

        肝癌，以肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）为两种主要类型，早期诊断率仅为30%。理解肝癌早期发生的分子事件，有助于制定肝癌早期诊断及预防策略。小鼠和人类肝细胞在代谢能力和转录因子网络等许多特征上存在差异，使得基因工程小鼠模型难以模拟人类癌症的发生。类器官体是一种功能强大的新体系，具有与器官本身类似的固有模式：多细胞以固有的组织方式共存，形成特定的三维结构，可呈现器官的某些特定结构及功能。近五年来，利用人源类器官模型在体外模拟疾病发生领域出现了井喷式发展。

 

        惠利健组的研究人员将直接转分化获得的人肝细胞hiHeps自组装形成肝脏类器官，并向其中分别引入可致HCC（hepatocellular carcinomas，肝细胞癌）的c-Myc基因和可致ICC（intrahepatic cholangiocarcinomas，肝内胆管细胞癌）的RAS基因，在体外分别模拟人类HCC和ICC的发生，探索潜在的早期预防和治疗策略。引入致癌基因c-Myc后研究人员发现，hiHeps自组装形成的肝脏类器官可在体外逐步呈现HCC的结构和功能，移植入体内后可形成肝细胞癌。电镜超微结构显示c-Myc的引入使得肝类器官中出现线粒体和内质网过多的相互作用，改变原有的线粒体裂变和有氧呼吸，促进HCC的发生。研究人员同时发现通过向肝类器官中引入RAS突变基因能够使hiHeps肝细胞转化为ICC。RAS诱导的细胞属性转化过程不经过肝前体阶段，可能是一个转分化过程。

 

        该研究主要的创新点在于：利用hiHep通过细胞自我组装在体外构建了人源肝类器官模型，具有排列整齐的肝结构和提高的肝功能，可用于模拟致癌基因对肝组织结构和功能的影响；通过向hiHep肝类器官中引入HCC相关的致癌因子，可探究其在HCC发生发展中的作用。以c-MYC为例，发现c-MYC的引入缩短了线粒体和内质网间的距离，并影响其有氧呼吸，诱导HCC的发生。通过在人源的肝类器官中筛选多个ICC相关的致癌因子，证明RAS可诱发肝细胞转化为ICC。该研究首次在人源模型中证明了肝细胞可以作为ICC的起源。

 

        该研究提供了在体外研究肝癌发生发展的模型，并以c-MYC和RAS为例，探究肝癌起始发生中出现的结构和功能的变化并依此探寻肝癌早期预防的新靶点，为肝癌早期发生的研究提供新的模型和研究方向。未来，科研工作者可利用此模型，通过相继引入不同的致癌因子及添加多种微环境因素，如免疫细胞，基质细胞等，可进一步模拟肝癌的早期发生及发展过程。

 

        生化与细胞所博士研究生孙露露和复旦大学附属儿科医院博士研究生王雨晴为本文共同第一作者，生化与细胞所惠利健研究员、复旦大学附属儿科医院儿外科郑珊教授、复旦大学附属中山医院病理科纪元老师、日本筑波大学医学医疗系/江苏大学再生医学研究院郑允文教授为本文共同通讯作者。

该研究得到了中国科学院、国家自然科学基金、上海市科委、科技部和中组部的资助。该工作得到了生化与细胞所细胞分析技术平台、动物实验技术平台、分子生物学技术平台、化学生物学技术平台的大力支持。

 

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