胡荣贵研究组合作发现孕期接触抑菌物质三氯生可显著增加后代患自闭症风险
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时间：2019-09-02
8月28日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）胡荣贵研究组的最新研究成果: “Maternal exposure to triclosan constitutes a yet unrecognized risk factor for autism spectrum disorders”。该研究揭示了怀孕或哺乳期的母体接触日常用品中的抑菌成分三氯生(triclosan)后，三氯生会进入后代体内，可能通过抑制其神经系统的视黄酸信号通路，增加其患自闭症谱系障碍疾病的风险。
自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）简称孤独症、自闭症，是一类复杂的精神疾病，通常伴有重复刻板行为和社会交流障碍等症状。随着自闭症临床诊断标准的改变、人们对自闭症认识的加深和诊断技术的提高，目前世界范围内报道的自闭症发病率呈显著上升趋势。据统计，在中国自闭症在2-17岁儿童中的发病率约为1.0%，在美国甚至达到了2.5%。自闭症的病因与遗传因素和环境因素都可能有关系，一般认为遗传因素在短期内变化不会太大，因而环境因素包括生活方式的改变等被认为可能是导致短期内自闭症发病率升高的主要原因，但是这些环境因素可能引起自闭症的作用方式和分子机制尚不清楚。
胡荣贵研究组长期从事“蛋白质稳态调控与疾病机制”研究，2018年发表的工作（Xu et al, Cell Res, 2018)，首次报道催化视黄酸代谢中合成部分最关键的限速步骤的视黄醛脱氢酶 (RALDHs/ALDH1As)是泛素连接酶UBE3A的底物。模拟自闭症病人中经常发生的泛素连接酶UBE3A基因过表达时，小鼠脑组织中的视黄酸合成的关键酶视黄醛脱氢酶泛素化水平增加，其酶活性被明显抑制，神经细胞内视黄酸合成受阻，神经元电生理活动及神经突触的可塑性发生改变，小鼠也发生类似自闭症的行为；而人为补充视黄酸又可以显著减轻该组小鼠的自闭症症状。在ALDH1A抑制剂双硫仑诱导的自闭症模型中，也获得了类似结论。文章也由此确立了一定范围内视黄酸信号异常与自闭症发病之间可能的因果关系。随后其他实验室的多项独立研究结果也支持这项机制性发现。
三氯生是一种抗菌物质，不仅被广泛用于个人护理产品（比如洗手液、杀菌皂、牙膏等）中，还会用作医疗用品、防腐剂等。三氯生由于其特殊的化学结构，相对稳定，在土壤、水中以及生物链中的动植物里都可以检测到。此前曾被发现三氯生影响内分泌系统、增加细菌耐药等，三氯生及其衍生物容易表面附着和穿透皮肤，也可能通过食道进入体内，在人的血液、尿液、乳汁中都能检测到三氯生，而且在社会经济地位更高的人群中三氯生浓度更高，这与自闭症在社会经济地位更高的家庭里发病率更高的现象相符，但三氯生与自闭症之间的联系还没有相关研究报道。
视黄酸(retinoic acid, RA)又称维甲酸，是维生素A代谢的主要产物和体内发挥作用的主要形式。作为重要的信号分子，视黄酸在神经元分化、突触可塑性调节中起重要作用。本研究发现，三氯生可以影响大鼠神经元的电生理活动，阻断由于神经活性阻断或者视黄酸水平升高引起的突触连接强度的缩放尺度（synaptic scaling）升高，破坏突触可塑性，抑制受视黄酸调控的报告基因的表达。在动物水平，研究人员采取灌胃的方式，从大鼠怀孕第7.5天至哺乳结束期间给药，检测子代大鼠的行为学表现，发现和接触溶剂的对照组相比，接触三氯生的大鼠后代，表现出自我梳理时间延长，社交行为减弱等自闭症的症状。同时还发现子代大鼠脑中视黄酸受体RARα与RARβ的蛋白水平降低。这些结果提示，三氯生可能通过母鼠的胎盘或乳汁进入后代体内，抑制其神经元的视黄酸信号通路，破坏突触可塑性，引起自闭症的行为表现。
该研究首次发现通过母婴途径传递的三氯生可能是自闭症的致病环境因素之一，也再次将视黄酸信号通路受阻与自闭症发病机制联系起来。文章最重要的提示之一就是，无论是未来的药物、食物还是日用化学品的安全评估，都应该关注它们对使用者甚至子代的精神健康方面的影响。
本研究主要由中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）胡荣贵研究组与重庆医科大学附属儿童医院李廷玉研究组合作完成。生化与细胞所博士生郝子健、重庆医科大学附属儿童医院博士生吴琼辉为本文共同第一作者，胡荣贵研究员和李廷玉教授为该论文的共同通讯作者，研究助理李正威等做出重要贡献。特别感谢生化与细胞所景乃禾研究员、神经所徐华泰研究员、仇子龙研究员等对神经元相关实验的指导和大力支持。该研究得到国家自然科学基金委“杰出青年基金”、“化学生物学重大专项基金”、中国科学院“新药创制”先导计划A和“细胞命运决定”先导计划B、国家科技部、广东省重点领域研发计划自闭症项目的资助，数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、化学平台的大力支持。
