曾艺研究组合作发现三阴性乳腺癌新的分型诊断标记和治疗靶点

        9月3日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究组的最新研究成果: “Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinct group of breast cancers”。该研究鉴定了新的三阴性乳腺癌分型标记和治疗靶点PROCR，为乳腺癌诊断和治疗提供了新的理论依据和实践方案。

 

        乳腺癌是危害女性健康的第一大恶性肿瘤。其中三阴性 (雌、孕激素受体阴性，生长素受体阴性) 乳腺癌是临床上最难治愈的乳腺癌，尚没有靶向治疗手段。这类乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，具有发病年龄早、恶性程度高、器官转移率高、病人5年存活率最低等特点。三阴性乳腺癌不表达激素受体和生长素受体，对于现有的激素或生长素抑制药物不响应，由于没有特异的分子标记物，目前临床上没有靶点药物和针对性的治疗方法。这类乳腺癌分化程度低，被认为有可能是从干细胞起源的病变。

 

        曾艺研究组长期从事“成体干细胞与癌症发生”研究，前期的工作首次鉴定了小鼠乳腺中存在的多潜能干细胞，其表达protein C receptor (Procr) 标记分子（Wang et al, Nature, 2015）。在此基础上，这项研究进一步考察了PROCR在乳腺癌中的表达与功能。通过对约570例各亚型乳腺癌样本进行PROCR的免疫组化染色，发现了PROCR在TNBC样本中特异性地高表达。PROCR高表达的病例约占TNBC病人的一半，相比PROCR低表达的病例表现出更差的预后。并且，遗传性BRCA1突变引起的TNBC（以往研究发现这些TNBC起源于管腔上皮细胞的去分化）主要存在于PROCR低表达的病例中。这些证据提示PROCR高表达的TNBC是一类新的TNBC亚群。利用病人移植瘤（Patient-derived xenograft，PDX）模型，研究人员发现PROCR阳性细胞富集了这类亚群中的肿瘤干细胞。由于PROCR是细胞膜表面分子，针对该分子设计的抗体药物不需要进入细胞内就能起作用，是理想的药物靶点。研究人员通过噬菌体展示，筛选制备了PROCR的具有拮抗能力的人源单克隆抗体。在PROCR高表达的三阴性乳腺癌病人的移植瘤(PDX)模型中，该抗体能够非常显著地在小鼠体内抑制肿瘤的生长。该抗体（靶向肿瘤干细胞）与化疗药物（杀伤其它肿瘤细胞）联用展现了更卓越的肿瘤抑制效果。该研究为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的思路和临床前实验依据。

 

        这项研究由中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）曾艺研究组与复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏研究组合作完成。生化与细胞所博士后王代松、复旦大学附属肿瘤医院副教授胡欣为本文共同第一作者，曾艺研究员和邵志敏教授为该论文的共同通讯作者。感谢生化与细胞所李林研究员、陈剑峰研究员、姜海研究员、葛高翔研究员、李典范研究员等对相关实验的指导和大力支持。该工作获中国科学院先导项目、国家基金委及上海市科委资助。