张雷研究组合作揭示转录抑制辅因子IRF2BP2调控肝癌发生发展的新功能和分子机制

        9月20日，国际学术期刊Hepatology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）张雷研究组的最新合作研究成果“The novel tumor suppressor IRF2BP2 regulatesHippo pathway in liver cancer via a feedback loop”。该研究揭示了IRF2BP2通过参与Hippo信号通路调控肝癌发生发展的新功能和分子机制，为肝癌的治疗提供了新的策略。

 

        肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范围内少数具有高发病率、高死亡率和不良预后的肿瘤之一。Hippo信号通路是在进化上高度保守的调控器官大小和肿瘤发生的信号通路。Hippo信号通路主要通过抑制YAP的致癌活性调控细胞生长和肿瘤发生，Hippo信号通路的失调会诱发肝癌的产生。目前靶向YAP的肝癌预防和治疗方法仍然有限。IRF2BP2是一个转录抑制辅因子，然而其在癌症特别是肝癌中的作用和调节机制仍然不清楚，IRF2BP2与Hippo信号通路之间的联系也尚未被揭示。

       

        通过对肝癌患者的临床数据分析，研究人员发现IRF2BP2在肝癌样本中表达较低，且IRF2BP2的低表达预示着病人较差的生存率。过表达IRF2BP2能够显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移和成瘤能力，说明IRF2BP2是一个潜在的肿瘤抑制因子。无论是在人肝癌样本还是在肝癌细胞系中，IRF2BP2的表达都与YAP下游靶基因的表达呈负相关。进一步的机制研究发现，IRF2BP2是一个被YAP-TEAD4转录复合物抑制的下游靶基因，它通过抑制YAP的活性实现潜在的抗肿瘤作用。IRF2BP2与VGLL4相互作用从而稳定了VGLL4的蛋白水平，最终实现了对YAP-TEAD4转录活性的协同抑制作用。此外，在小鼠的肝脏中特异性地过表达IRF2BP2能够显著地抑制由Hippo信号通路失活所诱导的肝脏肿瘤的形成。该研究揭示了IRF2BP2抑制肝癌发生发展的重要作用和分子机制，同时揭示了IRF2BP2与Hippo信号通路的关联和相互调控机制，这为癌症尤其是肝癌的治疗提供了新的理论依据和药物靶点。

 

        张雷研究组的博士生丰雪和卢甜甜是本文的共同第一作者，张雷研究员、华中科技大学的田伟教授、上海东方肝胆外科医院的程树群教授为本文的共同通讯作者。该项研究得到生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持。同时该研究还得到国家自然科学基金委、国家科技部、上海市科委、中国博士后基金以及中国科学院青促会项目的经费资助。