汪胜研究组合作揭示结构指导设计的多巴胺D2受体选择性配体

        2月26日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军研究组的最新研究成果“Haloperidol bound D₂ dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands”。该研究通过解析多巴胺D₂受体与典型抗精神病药物haloperidol复合物的晶体结构发现了独特存在于此复合物结构中的药物结合口袋SEBP，进一步研究确定了决定多巴胺D₂受体配体选择性以及功能选择性的F110^3.28关键氨基酸位点，最后以结构为基础设计得到了多巴胺D₂受体选择性配体。选择性配体的发掘不仅有助于研究多巴胺D₂受体在体内以及疾病中的功能；而且在进一步的相关疾病治疗中，有助于避免传统药物脱靶而产生的副作用。

 

        G蛋白偶联受体（GPCR）是一类存在于细胞膜表面的包含七个跨膜区域的膜蛋白受体，是制药行业中研究最深入的药物靶标，迄今为止，约有34％的美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物是通过它们起作用的。多巴胺受体属于G蛋白偶联受体，脑内多巴胺受体被分为D₁类和D₂类，其中D₁类受体包括D₁和D₅亚型，D₂类受体包括D₂、D₃和D₄亚型。多巴胺D₂受体是神经病学和精神病学中公认的重要药物靶标。尽管对多巴胺D₂受体的研究已持续进行了30多年，但截止文章发表前，没有真正的选择性多巴胺D₂受体的配体可以作为研究受体功能的探针。主要原因之一是多巴胺D₂类受体D₂、D₃和D₄之间的配体结合口袋十分相似。

 

        在本项研究中，研究人员利用X-射线晶体衍射技术成功解析了多巴胺D₂受体与典型抗精神病药物haloperidol复合物的晶体结构。D₂/haloperidol晶体结构中存在一个区别于D₃和D₄受体的独特药物结合口袋--SEBP，其中，构成SEBP的F110^3.28氨基酸位点不仅决定了多巴胺D₂受体的选择性识别而且与多巴胺D₂受体的激活密切相关。与此同时，已有研究表明配体与受体结合的正构结合位点OBP也与受体的激活密切相关。因而，配体与受体结合的SEBP口袋和OBP口袋共同决定了多巴胺D₂受体的激活，基于SEBP和OBP的结构信息，两个多巴胺D₂受体的选择性配体O₄SE₆和O₈LE₆被设计并发现，它们仅对多巴胺D₂受体具有激活作用，是一类多巴胺D₂受体选择性的激动剂。本项工作的研究结果阐明了多巴胺D₂受体发挥选择性的分子机制并以结构为导向开发出多巴胺D₂受体的选择性配体，基于结构与功能的筛选会加速选择性配体的发现以区分目前仍是药物靶标的极其相似的受体。

 

        中国科学院分子细胞卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）硕士研究生樊鲁玉与上海科技大学iHuman研究所博士后谭亮为本文共同第一作者，分子细胞中心汪胜研究员与上海科技大学iHuman研究所程建军研究员为本文共同通讯作者，该项工作同时得到了苏州大学罗智璞教授的大力帮忙。感谢日本大型同步辐射光源SPring-8 41XU线站、国家蛋白质科学研究设施（上海）18U线站以及上海光源17U线站的工作人员在数据收集时提供的支持和帮助。该工作得到分子细胞中心化学生物学技术平台的大力支持。同时，该工作还得到中国科学院、国家自然科学基金委、上海市科委等的经费支持。

 

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