刘默芳组揭示PIWIL1通过激活泛素链接酶APC/C促进胰腺癌转移

      3月16日，国际学术期刊Nature Cell Biology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组的最新研究成果“piRNA-independent function of PIWIL1 as a co-activator for anaphase promoting complex/cyclosome to drive pancreatic cancer metastasis”。该研究报道了肿瘤细胞中异位表达的PIWIL1作用为泛素连接酶APC/C的共激活因子（co-activator），并进一步证明APC/C^PIWIL1通过特异性催化一个细胞黏附相关蛋白Pinin的泛素化降解而促进胰腺癌转移。

 

      PIWI家族蛋白在动物生殖系特异性地表达，通过与其相互作用的小分子非编码RNA—piRNA形成PIWI/piRNA复合物，在表观遗传及转录后水平沉默转座元件，维持生殖细胞基因组的稳定性和完整性，同时还参与生殖细胞蛋白质编码基因的表达调控，在动物配子形成过程中发挥不可或缺的重要作用。人基因组编码了4个PIWI家族蛋白，包括PIWIL1、PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4。除了在雄性生殖细胞中表达外，PIWIL1和PIWIL2蛋白还被发现在多种肿瘤中异常表达，但目前对其在癌细胞中的功能机制还了解甚少。

 

      刘默芳研究组长期致力于PIWI/piRNA在哺乳动物精子发生及男性不育中的功能机制研究，而当前这个研究工作致力于探索PIWIL1蛋白在癌细胞中的功能机制。她们通过与多家医院及实验室合作，发现PIWIL1在胰腺癌细胞中异常表达并促进胰腺癌细胞增殖和转移。然而，在表达PIWIL1的多个癌细胞中均未发现piRNA明显表达，提示PIWIL1在癌细胞中可能以一种不依赖于piRNA的模式发挥作用。研究组之前的研究曾发现PIWIL1与APC/C相互作用，且证明PIWIL1是APC/C底物，但PIWIL1只有在结合piRNA的条件下才能被APC/C泛素化修饰。当前这个研究发现，在不表达或低表达piRNA的癌细胞中，PIWIL1仍然与APC/C相互作用，但此时PIWIL1作用为APC/C的co-activator激活APC/C。这些发现共同表明，piRNA存在与否决定了PIWIL1与APC/C互作的后果：在富含piRNA的精子细胞中，PIWIL1作用为APC/C的底物，通过APC/C启动其在精子变形后期的降解清除，促进精子形成；在不表达或低表达piRNA的癌细胞中，PIWIL1作用为APC/C co-activator，通过激活癌相关底物蛋白泛素化降解，发挥促癌作用。进一步发现，PIWIL1通过激活APC/C对一个细胞黏附相关蛋白Pinin的泛素化修饰降解，促进了胰腺癌转移。该研究发现PIWIL1为APC/C的新co-activator，并揭示了PIWIL1促进胰腺癌转移的分子机制，为胰腺癌诊断治疗提供了新的理论基础和方法策略。此外，该工作还涉及了PIWI/piRNA领域中3大热点问题，包括PIWI蛋白是否存在不依赖于piRNA的功能？PIWI/piRNA是否具有生殖系以外的体细胞功能？PIWI/piRNA是否具有沉默转座子以外的功能？这些发现为PIWI/piRNA领域带来新视角，推进了领域对PIWI蛋白功能的新认识。