杨巍维研究组揭示6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶在促进胶质瘤生长和放疗抵抗中的分子机制

        3月1日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组的最新研究成果：“Tyrosine phosphorylation activates 6-phosphogluconate dehydrogenase and promotes tumor growth and radiation resistance”。该研究揭示神经胶质瘤中，表皮生长因子受体（EGFR）信号通路磷酸化并激活6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD），从而促进肿瘤生长和放疗抵抗。

 

        神经胶质瘤是颅脑内最为常见的原发性肿瘤，在原发性肿瘤中占比70%以上，其中，以多形性胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高。传统的手术加放化疗方案并不能显著延长患者的生存期，其中位生存期只有14.6 个月。前人研究发现，大约40%的GBM肿瘤组织高表达EGFR，其中又有50%的肿瘤组织可以检测到EGFR的持续激活突变EGFRVIII。EGFR在胶质瘤的发生发展和放化疗敏感性方面有着重要的作用。

 

        6PGD是参与糖酵解支路——磷酸戊糖途径（PPP）第三步反应的酶，也是PPP的限速酶之一。磷酸戊糖途径可以产生还原型辅酶II（NADPH）和5-磷酸核酮糖（Ru-5-P）。其中NADPH是细胞内重要的还原剂，参与活性氧（ROS）的清除，促进DNA损伤的修复。Ru-5-P会进一步生成5-磷酸核糖，参与核苷酸的从头合成与补救合成途径，促进肿瘤细胞增值与DNA损伤的修复。

 

        杨巍维组的最新研究表明，EGFR可以通过酪氨酸蛋白激酶Fyn磷酸化6PGD 第481位酪氨酸（Y481）。6PGD Y481磷酸化后改变了6PGD和底物——氧化型辅酶II（NADP⁺）的亲和力，增加了6PGD的酶活性，促进了PPP的代谢流、DNA合成、细胞增殖以及DNA损伤的修复。通过对大量胶质瘤病人样本进行免疫组织化学分析，研究人员发现6PGD Y481磷酸化与蛋白激酶Fyn的表达，以及病人预后和胶质瘤分级均密切相关。该工作首次揭示了EGFR通过下游Fyn直接磷酸化并激活6PGD的活性调控新机制；提示了6PGD Y481可以作为指示胶质瘤预后标志物，以及通过抑制6PGD Y481磷酸化来抑制胶质瘤生长，并降低胶质瘤放疗抵抗的治疗方案。

 

        杨巍维研究员为该论文的通讯作者。杨巍维组博士研究生刘瑞隆、温州医科大学李文峰副教授、新华医院陶帮宝副教授，广州大学王雄军副教授为该论文的共同第一作者。该项研究工作得到了中国国家自然科学基金、中国科学院战略优先研究项目资助。该研究数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台，化学平台和动物平台的支持。

 

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