蛋白质上海设施电镜用户在钾离子通道结构方面取得重大进展

        1月12日，国家蛋白质科学研究（上海）设施电镜分析系统用户北京大学分子医学所陈雷研究组与清华大学生命科学学院高宁研究组在《细胞》杂志联合发表题为《胰岛细胞ATP敏感的钾离子通道结构》（Structure of a Pancreatic ATP-sensitive Potassium Channel）的研究论文，解析了ATP敏感的钾离子通道（K_ATP）的中等分辨率（5.6Å）冷冻电镜结构，揭示了K_ATP组装模式，为进一步研究其工作机制提供了结构模型。

 

        生物体进化出多种方式来感知细胞内能量状态，从而维持能量稳态。KATP通道可以在细胞内ATP水平升高时关闭，从而使钾离子无法外流，进而使膜的兴奋性增加。通过这种方式，它们将细胞内的代谢水平转化为电信号。这些离子通道广泛分布于很多组织中，并且参与多种生命过程。在胰岛β细胞中，KATP可以间接感受血糖浓度，控制胰岛素的释放：当血糖升高时，由于β细胞对血糖的主动摄取和代谢，细胞内ATP浓度升高，ATP直接结合在KATP上并抑制其活力，使钾离子无法外流，导致细胞膜的去极化，从而激活电压门控的钙离子通道，进而导致钙离子的内流。钙离子浓度的升高会引起胰岛素的释放，从而降低血糖浓度。KATP的突变会导致很多遗传性代谢疾病。例如，KATP的抑制剂可以用于治疗二型糖尿病，其激活剂可以用于治疗高胰岛素症。

 

        KATP是一个异源八聚体膜蛋白，分子量在880kDa左右。通过冷冻电镜的方法，陈雷研究组和高宁研究组联合解析了KATP蛋白在别构抑制剂药物格列本脲结合状态下的结构，分辨率为5.6Å。该结构清晰地显示了KATP的组装模式，提出了KATP被抗糖尿病药物格列本脲别构抑制以及被PIP2别构激活的可能机制。

 

        陈雷和高宁为本文共同通讯作者。国家蛋白质科学研究（上海）设施电镜分析系统Titan Krios 300kV冷冻电镜在本课题的前期工作中给予一定支持。本工作获得国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、生命科学联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心等的经费支持。

 

        文章链接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31744-5

 

ATP敏感钾离子通道的拓扑图和结构图