王红艳研究组发现调控TGF-β1和整合素cross-talk及禽流感病毒感染的新机制

        2015年4月24日，国际学术期刊PLoS Pathogens在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的成果“The Immune Adaptor ADAP Regulates Reciprocal TGF-β1-Integrin Crosstalk to Protect from Influenza Virus Infection”。该项工作发现T细胞内的信号蛋白ADAP促进TGF-β1与整合素CD103的表达，进而增强宿主抵御高致病性禽流感病毒感染的作用。

 

        高致病性禽流感病毒如H5N1感染人或动物后，诱发细胞因子风暴，导致呼吸窘迫综合征及多器官功能衰竭等，是宿主死亡的重要因素。前期的研究表明：抑制性细胞因子TGFβ1一方面能限制细胞因子风暴，在流感病毒感染中发挥保护作用；另一方面，TGFβ1可诱导整合素CD103的表达，而CD103+CD8+ T细胞能增强机体抵御流感病毒的感染。因此，发现能同时调控TGFβ1和CD103表达的新型信号分子，将有助于提高H5N1感染过程中的免疫保护作用。

 

        在王红艳研究员的指导下，博士研究生李春阳、研究人员焦少灼和王国俊博士等人发现：（1）ADAP与TRAF6、TAK1形成复合物，活化SMAD3，促进CD8⁺ T细胞以自分泌方式产生TGFβ1；（2）在外源性TGFβ1刺激后，CD8⁺ T细胞同样依赖ADAP、TRAF6、 TAK1和SMAD3，诱导整合素CD103的表达；（3）与H5N1禽流感病毒感染的野生型小鼠相比，ADAP基因缺失小鼠显著增加了死亡率。相比肺内浸润的野生型CD8⁺ T细胞，ADAP缺失的CD8⁺ T细胞显著降低TGFβ1、CD103的表达水平；（4）更重要的是，过继转移野生型T细胞或ADAP KO T细胞到Rag1敲除的受体小鼠后，ADAP KO T细胞不能有效保护宿主抵御H5N1病毒感染。综上所述，本研究提出CD8+ T细胞利用ADAP-TRAF6-TAK1-SMAD3信号通路，正反馈促进TGFβ1的产生及诱导CD103的表达，在阻断细胞因子风暴和保护宿主抵御禽流感病毒感染中发挥免疫保护功能。

 

        本课题与中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰研究员合作完成，并感谢中科院上海巴斯德所周东明研究员的大力支持。该项研究工作得到国家科技部、基金委、上海浦江计划等经费的支持。