杨巍维研究组合作揭示代谢物α-酮戊二酸激活NF-κB信号通路的第二信使功能

        8月22日，国际学术期刊Molecular Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组的最新研究成果：“α-Ketoglutarate-Activated NF-κB Signaling Promotes Compensatory Glucose Uptake and Brain Tumor Development”。该研究揭示了代谢物α-酮戊二酸（α-KG）可发挥第二信使功能，直接激活NF-κB信号通路，增强胶质瘤细胞的葡萄糖摄取，进而促进其在营养匮乏条件下的存活。

 

        肿瘤细胞的快速增殖，胞内旺盛的合成代谢，以及肿瘤内部血管生成的紊乱，造成了肿瘤微环境中多种关键营养元素的匮乏，如葡萄糖匮乏。肿瘤细胞可通过对自身代谢通路的重编程以适应这种营养匮乏，但是潜在的分子机制并不清楚。

 

        杨巍维组的最新研究发现，在葡萄糖匮乏条件下，谷氨酸脱氢酶GDH1第384位丝氨酸（S384）发生磷酸化。GDH1是谷氨酰胺降解途径中的关键酶，它催化谷氨酸反应生成α-KG（图1）。磷酸化的GDH1与IKK复合体相互作用，并在局部产生高浓度α-KG；这些α-KG可直接结合并激活IKKβ其及下游NF-κB信号通路；激活的NF-κB上调了葡萄糖转运体GLUT1的表达，并代偿性地增强了肿瘤细胞葡萄糖摄入，从而维持了肿瘤细胞在糖匮乏条件下的存活。此外，GDH1 S384磷酸化水平与胶质瘤病人预后密切相关。

 

        研究结果首次发现了α-KG作为第二信使激活信号通路的新功能，建立了代谢调控信号转导的新形式，并揭示了NF-κB信号通路在营养应激条件下全新的激活方式。

 

        本研究主要由中科院分子细胞卓越中心（生化与细胞所）杨巍维研究组与大连化学物理研究所李国辉研究组合作完成。广州大学副教授王雄军、生化与细胞所博士生刘瑞隆、中国医科大学第一附属医院曲秀娟为本文共同第一作者，杨巍维研究员和李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中国科学院资助，数据收集工作得到生化细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、化学平台、动物平台和GTP中心的支持。