曾艺研究组发现Rspo1激活雌激素受体信号通路及其表达的新机制

　　8月5日，国际学术期刊eLife在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究组的最新研究成果“A Novel Function of R-spondin1 in Regulating Estrogen Receptor Expression Independent of Wnt/β-Catenin Signaling”。该研究首次揭示了 Rspo1以不依赖于Wnt/ β –catenin信号通路调控Esr1表达的新功能和机制。

　　R-spondin分泌蛋白家族(Rspo1-4)是多个器官中维持成体干细胞的微环境因子。其中，Rspo1已被证实是多种成体干细胞（包括肠，胃和肝）体外扩增培养中的关键因子。已知的研究表明Rspo1与其受体Lgr4/5/6结合后可减缓受体的降解，从而作为一个Wnt激动剂来增强Wnt信号通路。曾艺研究组前期的工作发现在乳腺管腔细胞表达的Rspo1与Wnt4信号分子能够协同作用构成乳腺干细胞的微环境，以促进乳腺干细胞自我更新 (Cai et al, Genes & Development, 2014)。

　　在本研究中，曾艺研究组发现了Rspo1与干细胞调控不相关的、以不依赖于Wnt/ β –catenin信号通路的一种新功能。Rspo1能上调雌激素受体(Esr1)的表达，从而促进乳腺中雌激素信号转导通路的激活。机制研究发现Rspo1的这种作用依赖于表面受体Lgr4和细胞内cAMP-PKA信号的传导，但不依赖于Wnt/β-Catenin信号通路。利用Rspo1 和 Wnt4的条件性敲除小鼠，从体内实验证实了Rspo1对于Esr1表达以及雌激素信号通路激活的正调控，并且该调控不依赖于Wnt4的信号传导。以往的研究普遍认为Rspo1是一个Wnt信号通路的激动剂，而该项工作发现了一个Rspo1独立于Wnt/β-Catenin信号通路的新作用机制: Rspo1通过GPCR激活细胞内cAMP-PKA信号传导进而调控Esr1的表达。该研究将拓宽我们对Wnt信号通路成员如何通过其他信号通路发挥作用的认识。同时，阐明Rspo1-Lgr4-cAMP-ERα的调控机制可以为雌激素相关的疾病的机制解析以及治疗方案提供新的靶向思路。

　　分子细胞卓越中心博士研究生耿阿俊与吴亭，武汉大学医学研究院蔡车国研究员为共同第一作者。曾艺研究员和俞清副研究员为共同通讯作者；上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋副研究员参与研究。曾艺研究员同时是中国科学院大学杭州高等研究院的兼职研究员。该项成果受到了中国科学院、国家自然科学基金委和科技部等的经费支持，以及动物平台、细胞分析平台和化学生物学平台等的支持。

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