10月20日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)张雷研究组在国际学术期刊Cell Reports在线发表题为“A regulation loop between YAP and NR4A1 balances cell proliferation and apoptosis”的研究成果。该研究首次发现Hippo信号通路关键成员YAP和孤儿核受体NR4A1形成的负反馈环路能够精确控制细胞增殖和凋亡的平衡，以调控器官大小和维持组织稳态。
细胞所组成的组织器官是如何精确地控制其合适的大小以维持组织稳态和生物体的正常功能?这个问题是学术界最重要的问题之一。Hippo信号通路是近二十年发现的维持器官大小和组织稳态的重要信号通路。Hippo信号通路核心成员由上游的激酶复合物MST/SAV/LATS/MOB以及下游的转录复合物YAP/TAZ-TEADs组成，YAP/TAZ-TEADs通过控制时间和空间特异性靶基因的表达，从而调控细胞命运。随着对Hippo信号通路研究的不断加深，其在细胞增殖、分化，以及在组织器官发育和损伤修复与再生过程中的重要功能被逐渐解析。Hippo信号通路的过度激活或者缺失都将会导致细胞生长异常以及组织器官稳态失调，进一步导致组织器官发育异常、再生受损或肿瘤发生等疾病。Hippo信号通路如何通过控制下游靶基因的表达以精确控制细胞增殖和凋亡的平衡从而维持机体稳态还并不清楚，尤其是Hippo信号通路如何调控细胞凋亡的问题亟待深入研究。
研究人员通过构建Hippo信号通路的转录组调控网络，并结合生物信息学分析，最终找到了介导Hippo信号通路诱导细胞凋亡的关键因子-NR4A1。进一步鉴定发现，NR4A1是YAP-TEADs转录复合物的靶基因，YAP通过招募表观遗传复合物NuRD限制NR4A1的转录水平。此外，YAP还能够通过AKT上调NR4A1的磷酸化水平并抑制其线粒体定位，从而抑制NR4A1的促凋亡功能。因此，在细胞和小鼠模型中，敲除NR4A1能够逆转YAP缺失引起的细胞凋亡和抗肿瘤活性。作为YAP的靶基因，NR4A1还能够促进YAP的泛素途径降解，抑制YAP的促增殖和致癌功能，从而抑制肝癌的发生发展。同时，利用小鼠部分肝脏切除的再生模型，发现YAP和NR4A1的相互调控精确地控制着肝脏再生过程中合适的尺寸大小。
总之，该研究发现YAP和NR4A1形成的负反馈调节环路维持细胞的增殖与凋亡平衡，并在组织器官发育，再生和肿瘤抑制等过程中发挥着重要的作用。
分子细胞卓越中心何伶利博士和博士生袁亮为本文共同第一作者，张雷研究员和张永龙副研究员为本文共同通讯作者，张雷研究组于文涛和孙洋为本研究做出了非常重要的贡献。同时，该研究得到了厦门大学吴乔教授和陈航姿教授以及分子细胞卓越中心曾艺研究员和惠利健研究员的大力协助。该项目获得科技部、国家自然科学基金委员会、中科院和上海市的经费支持，以及分子细胞卓越中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台以及分子生物学技术平台等的技术支持。
文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31273-0
当机体遭遇环境压力导致肝脏损伤或者肿瘤起始时，YAP-TEADs通过招募NuRD复合物抑制NR4A1转录水平，同时，YAP还能够激活AKT诱导NR4A1磷酸化并抑制其线粒体定位，以削弱NR4A1的促凋亡功能，促进肝脏再生和肿瘤发生发展。而作为反馈调节，NR4A1通过促进YAP降解来抑制肿瘤的发生和保证肝脏再生的合适尺寸。因此，YAP和NR4A1形成的负反馈调节环路维持细胞的增殖与凋亡平衡，并组织机体稳态维持等过程中发挥着重要的作用。
