姜海和张雷研究组合作发现SHANK2是一个调控HIPPO通路的新型原癌基因

　　7月13日，国际学术期刊Protein &Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）姜海研究组与张雷研究组合作的最新研究成果“SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling”。

　　原癌基因可以通过染色体区段扩增的方式，在癌细胞中增加拷贝数，从而促进细胞增殖和肿瘤发生。然而在这些染色体扩增区段上，通常有许多相邻基因与原癌基因一同扩增，因此部分肿瘤染色体扩增区段上的原癌基因尚不明确。从理论上来说，由于原癌基因对于肿瘤生成的不可或缺性，在同一个染色体扩增区段上的多个基因中，原癌基因应当在最多数目的癌症样本中扩增。近期癌症基因组数据的大量积累，使得对这一问题的精确分析成为可能。

　　博士生徐亮在姜海研究员的指导下，从COSMIC肿瘤基因组数据库中汇总了所有蛋白编码基因在一万四千多个肿瘤基因组中的扩增情况，并参照每个基因在染色体上的位置，对各个染色体扩增区段中的原癌基因进行了研究。分析发现，人类肿瘤中扩增第二频繁的染色体区段11q13上，扩增频率最高的不是细胞周期调控因子Cyclin D1（CCND1），而是此前自闭症相关基因SHANK2，扩增后者的肿瘤样本的数目是前者的近两倍。这提示SHANK2可能是一个新的潜在原癌基因。

　　与此同时，张雷研究组在果蝇中进行了HIPPO信号通路的新调控因子的全基因组筛选。研究发现 SHANK2的同源基因prosap在果蝇中过表达后，可以极为显著地抑制HIPPO通路活性，引起细胞过度增殖。将这一结果与SHANK2的癌症基因组分析结果相结合，研究人员推测SHANK2可能在哺乳动物细胞中也能干扰HIPPO通路，导致细胞增殖和癌症发生。姜海研究组在哺乳动物细胞系统中验证了SHANK2对HIPPO通路的干扰效应，并证实SHANK2能够促进细胞增殖和小鼠体内的肿瘤发生。在分子机理上，过表达的SHANK2通过PDZ结构域，竞争性地结合LATS1的激活蛋白ARHGEF7，干扰LATS1对YAP的磷酸化。PDZ结构域的删除突变体SHANK2不再能够干扰HIPPO通路，并且失去了促肿瘤能力。

　　研究人员进一步分析了SHANK2作为新型原癌基因，是否可以提供潜在的治疗靶点。在SHANK2过表达、HIPPO通路异常的肿瘤细胞系中，敲减SHANK2可以恢复HIPPO通路活性，并且完全抑制细胞增殖。这提示SHANK2可能是一个新的潜在治疗靶点。值得注意的是，在成年人中SHANK2仅在神经系统中表达，不参与外周组织正常细胞的增殖，因此SHANK2作为一个原癌基因有其特殊性。作为一个潜在的治疗靶点，可能可以利用血脑屏障，利用RNAi、反义核苷酸等技术仅在外周系统中干扰SHANK2，从而实现低毒性的癌症治疗。

　　该项研究首次发现SHANK2是一个此前未知的原癌基因，进一步注解了11q13这一在10-20%肿瘤中出现扩增的染色体区段的促癌效应。该项研究还表明，SHANK2是一个进化上保守的HIPPO通路调控因子，这进一步丰富了对于HIPPO通路的认知，并指出了肿瘤细胞逃逸HIPPO抑癌效应的新途径。

　　分子细胞卓越中心姜海研究员和张雷研究员为本文的共同通讯作者，博士研究生徐亮为本文第一作者。研究过程中得到了分子细胞卓越中心曾艺研究员等的大力协助。该项成果受到了科技部、中科院和国家自然科学基金等的经费支持，以及动物实验技术平台、细胞分析技术平台等的支持。

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