10月1日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠静毅组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲组合作完成的最新研究成果“Rett Syndrome Linked to Defects in Forming the MeCP2/Rbfox/LASR Complex in Mouse Models”。该工作发现MeCP2具有通过相分离组装超大剪接复合物的新功能，并揭示了Rett综合征小鼠中mRNA异常剪接的机制。
Rett综合征（Rett syndrome）是一种以女孩患者为主的神经发育紊乱，临床表现有手部刻板动作、智力低下、自闭障碍等。1999年，美国Huda Y. Zoghbi实验室报道了MeCP2（methyl-CpG binding protein 2）基因突变导致Rett综合征。目前，尚无针对这一疾病的有效治疗手段。在过去二十多年对Rett综合征的研究中发现，MeCP2蛋白能够广泛地结合在染色体上，拥有很多蛋白质结合伴侣，受其转录调控的基因数目多但变化幅度较小，这些都给认识MeCP2蛋白的分子功能以及Rett综合征发病机理带来了难点。
为了深入理解MeCP2的分子功能，研究人员首先利用优化的细胞组分生化分离方法，通过IP/MS方法发现MeCP2是Rbfox/LASR（Large Assembly of Splicing Regulators）剪接复合物的一个新组分。有意思的是，MeCP2可以作为脚手架蛋白负责这一复合物的组装。在MeCP2 KO和T158M小鼠中，MeCP2/Rbfox/LASR复合物发生解离，导致Rbfox和LASR组分结合靶基因pre-mRNA减弱，改变了突触传递相关基因Neurexin和Neuroligin等的可变剪接。此外，研究人员还发现MeCP2蛋白在体内、体外具有促进液-液相分离的能力，MeCP2突变后相分离能力减弱，并失去与Rbfox蛋白发生共相分离的能力。在MeCP2 KO和T158M小鼠的大脑皮层中，Rbfox形成的puncta数目和大小减少，Rbfox与LASR其它组分共定位也减少。这些结果建立了MeCP2相分离能力受损与Rbfox/LASR复合物解离的功能联系。
综上所述，该工作第一次将Rbfox/LASR剪接调控复合物与Rett综合征联系起来，报道了MeCP2具有通过相分离组装超大蛋白质复合物调控mRNA剪接的功能机制，并且为Rett综合征致病机理的研究提供了新的思路。
分子细胞卓越中心蒋琰博士、原中科院植物逆境生物学研究中心傅兴博士、上海交通大学医学院附属新华医院张玉涵博士为该论文共同第一作者；分子细胞卓越中心惠静毅研究员、上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究员为共同通讯作者；该研究成果还得到管吉松教授、李劲松研究员、黄超兰教授等的大力支持。感谢分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、分子生物学平台、动物平台对本研究的大力支持，感谢中科院、基金委以及科技部等的资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26084-3
MeCP2突变后相分离能力减弱，MeCP2/Rbfox/LASR复合物在Rett综合征小鼠中发生解离
