1月7日，国际学术期刊Allergy在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙兵组，上海交通大学附属瑞金医院时国朝、戴然然教授合作的研究成果 “Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation”。该研究首次揭示了凝血酶调控IL-33成熟和促进ILC2介导肺部炎症。
随着社会的发展，哮喘已经成为一种常见的肺部慢性炎症性疾病，它严重影响着数以万计人的生活。在这类 II 型炎症反应的发生过程中 Th2 细胞(T helper 2 cells, Th2)和 ILC2 细胞(Innate lymphoid type 2 cells, ILC2)都发挥重要的作用。过敏原除了介导以 Th2 细胞为主的过敏反应外，其蛋白酶活性会导致上皮细胞损伤并释放 IL-33、IL-25 和 TSLP 等警示信号，快速激活微环境中 ILC2 细胞等多种免疫细胞，增强气道炎症反应和肺组织损伤。其中 IL-33 作为重要的细胞因子，它组成性表达在上皮及内皮细胞的细胞核中。当细胞损伤或坏死后，内源性 IL- 33 以其具有生物学活性的全长形式从细胞核中释放出来。全长 IL-33 经过组织微环境中的蛋白酶作用，被剪切为多种包含 C 末端 IL-1 样细胞因子结构域的成熟形式，这些成熟形式的活性比全长形式高约 10-30 倍。
在过敏原介导肺部损伤的过程中，凝血酶原同其他凝血因子从血管中渗出，进一步被激活为成熟的凝血酶 (Thrombin)，并通过将游离的纤维蛋白原水解成不溶的沉积的纤维蛋白，介导凝血的同时参与肺部组织修复和后期纤维化的形成。临床上，凝血酶与哮喘和变应性鼻炎等具有高度相关性，同时部分凝血酶的直接及间接抑制剂类抗血栓药物被报道对哮喘有治疗作用，提示我们在哮喘等肺部炎症性疾病中凝血系统与 ILC2 细胞介导的 II 型炎症反应可能存在有更密切的联系。本工作研究发现：1. 哮喘患者的血浆凝血酶水平高于健康人，并且凝血酶水平与过敏性哮喘患者外周血单核细胞(PBMC)中 ILC2 的数量和功能呈正相关； 2. 凝血酶的间接抑制剂低分子量肝素(LMWH)可通过抑制 IL-33 成熟和活化来抑制木瓜蛋白酶或真菌诱导的 II 型免疫应答；3. 通过对潜在的凝血酶蛋白酶 剪切位点的分析和验证，证实了 IL-33 可以被凝血酶在特定氨基酸位点(人源 48R 和 106R)直接进行剪切，生成具有更高生物学活性的成熟形式；4. 凝血酶的直接抑制剂比伐卢定能够抑制多种 II 型小鼠肺部炎症模型，例如 HDM 和 OVA 诱导的肺部过敏性哮喘模型。
该研究揭示了一种凝血酶调控 IL-33 的成熟及促进 ILC2 细胞介导的 II 型炎症反应的新机制。同时提出了以凝血酶为药物靶点的可能性，即通过抑制凝血酶控制 IL-33 活性及 ILC2 细胞介导的炎症反应，为哮喘的临床治疗提供了新的理论基础和治疗策略。
分子细胞卓越中心孙兵研究组张亚光副研究员、孙兵研究员，上海交通大学附属瑞金医院时国朝教授、戴然然教授为该论文共同通讯作者。分子细胞卓越中心孙兵组博士研究生黄昱颖、李学真、朱琳、上海交通大学附属瑞金医院博士生黄春荣为该论文共同第一作者。感谢分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、动物实验技术平台和细胞分析技术平台的大力支持，感谢国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委的经费支持。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15210
