11月22日，国际学术期刊Cell Reports在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究组的最新研究成果“Activation of Wnt/β-catenin signaling by Zeb1 in endothelial progenitors induces vascular quiescence entry”。该研究揭示了Zeb1通过调节Wnt/β-catenin信号通路调控血管内皮干细胞静息状态的机制。
血管循环系统对生物体各组织器官的发育和损伤修复至关重要。血管通过新生、扩张、重塑，在各器官中建立有效的供给网络，维持组织稳态。当充足的血管网络形成后，主导血管新生的内皮干细胞会从活跃的增殖状态转换进入静息状态，而静息调控的失衡则会导致血管过度增长并引发血管疾病。准确地调控内皮干细胞的静息和激活是维持组织中血管稳态的关键。然而，调控内皮干细胞进入静息状态的机制仍不明确。
曾艺团队前期的研究揭示了成体血管内皮干细胞的特异性蛋白标记物Procr (Cell Research 2016)，并进一步发现了Procr+内皮祖细胞同样存在于胚胎早期发育阶段(Development 2022)。在本研究中，曾艺研究组发现并解析了Zeb1调控血管内皮干细胞静息状态的分子机制。在静息建立过程中，随着内皮干细胞增殖活性的下调，Zeb1的表达水平迅速上调。并且，在小鼠模型中发现特异性的Zeb1敲除会引发血管内皮细胞持续增殖、导致血管的过度增生以及血管畸形。通过RNA-seq和ATAC-seq的结合分析，发现Zeb1通过直接抑制Wif1的表达，从而激活Wnt/β-catenin信号通路来抑制内皮干细胞的增殖；而抑制Wif1可以挽救Zeb1缺失引起的内皮干细胞持续增殖。更重要的是，在进入静息状态的发育阶段通过体内局部注射NGS来激活Wnt/β-catenin信号通路可以有效改善Zeb1突变体的血管发育缺陷。该项工作揭示了Zeb1作为血管发育过程中的重要检查点，通过Zeb1-Wif1-Wnt/β-catenin信号轴来调控内皮干细胞的活性状态，确保血管稳态的建立。同时，提供了一种新的Wnt/β-catenin信号的药理学激活作为潜在治疗血管增生类疾病的方法。
分子细胞卓越中心副研究员俞清，国科大杭州高等研究院博士后耿阿俊为共同第一作者。曾艺研究员、俞清副研究员和香港科技大学Tom H. Cheung为共同通讯作者，曾艺研究员同时是国科大杭州高等研究院的兼职研究员。该工作得到了分子细胞卓越中心鲍岚研究员团队、上海营养与健康研究所潘巍峻研究员团队以及量化生物学质量控制平台陈瑜洁老师的技术支持。该项成果受到了中国科学院、国家自然科学基金委和科技部等的经费支持，以及分子细胞卓越中心动物平台、细胞分析平台和化学生物学平台等的支持。
文章链接： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01568-6
Zeb1通过Wif1-Wnt/β-Catenin信号通路调控内皮干细胞的静息
