2月1日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）沈义栋研究组、吴立刚研究组与北京大学、中国科学院上海营养与健康研究所（中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所）韩敬东研究组的合作研究成果：“Tissue-specific profiling of age-dependent miRNAomic changes in Caenorhabditis elegans”。这项研究揭示了不同组织中miRNA表达随年龄变化的差异性及其在衰老过程中的潜在作用。研究还进一步探索了不同组织间的miRNA信号网络，基于miRNA转录报告基因和测序结果的异同、再结合胞外囊泡中miRNA的转录组研究，首次在动物个体水平与组学水平绘制了一张miRNA在组织间传递的图谱，并全景性地指出miRNA可能通过组织间运输协调不同组织的衰老。
衰老表现为各组织多层次生理功能的系统性衰退。机体内各个组织的衰老是有序协同的。揭示驱动个体单个组织衰老的生物学过程，探究衰老信号在组织间的传递及其作用，对于理解个体的系统性衰老是必不可少的。许多miRNA已被发现是衰老的关键调节因子。除了细胞内的功能外，miRNA也是重要的细胞间信号传导的信使。沈义栋研究组之前的研究发现肠道分泌的一个miRNA会在衰老过程中影响秀丽隐杆线虫（以下简称为“线虫”）体壁肌肉中的自噬，揭示了miRNA作为组织间衰老信号在协同调控不同组织衰老方面的重要作用。线虫是一种成熟的应用于衰老研究的模式生物，寿命较短，只有数周，其身体结构简单，并且具有保守的衰老表型和机制。但是由于线虫体型较小，难以解剖，对研究组织特异性与组织间miRNA信号在衰老中的作用造成了困难。
研究团队通过显微细胞抓取获得高纯度的线虫成虫主要组织，借力更高灵敏度更低噪音的单细胞测序技术，可以对10-40个线虫细胞组成的样品同时进行长RNA转录组与小RNA转录组的研究。在该项工作中，研究团队发现miRNA转录组在衰老组织中表现出显著的变化，并且具有明显的组织特异性。研究者利用现有的PmiR::GFP转基因线虫株系系统性地研究了年轻和年老线虫中的miRNA的转录，与线虫组织的miRNA转录组进行比较后，他们发现miRNA在不同组织中的转录水平和丰度水平存在相当大的不一致性——许多miRNA存在于检测不到其转录的组织中，提示线虫组织中存在大量来自于其它组织的miRNA。这一发现印证了在动物体内存在一张绵密精细的组织间miRNA信号网络的科学假设。
利用上述数据集，研究团队绘制了线虫中可能存在的组织间 miRNA 通讯网络，并发现这一通讯网络同样受着衰老的调控。他们建立了线虫分泌到体外的细胞外囊泡的分离提取方法，对年轻与年老线虫的EVs中的miRNA进行了测序。进一步研究发现，衰老影响细胞外囊泡中miRNA的丰度与装载率，暗示着随着年龄的增长，miRNA向组织外的分泌可能具有一定的选择性。研究团队通过来自于同一份样品的线虫组织的长转录组与miRNA转录组信息，鉴定到存在负相关性相互作用的miRNA-靶基因对，再通过TagetScan预测miRNA的潜在靶基因进行筛选，建立了年轻和年老线虫不同组织中miRNA与靶基因的复杂调控网络。
综上，该项研究对线虫衰老相关miRNA 组学变化进行了全面分析，揭示了衰老进程中不同组织中miRNA表达的显着变化，通过比较转录与丰度差异提示了miRNA跨组织传递的可能性，绘制了组织间miRNA运输的复杂网络以及衰老过程中的变化。研究者强调了miRNA在衰老过程中的组织特异性作用以及通过细胞外囊泡进行组织间通讯的潜力。这些发现为衰老的分子机制提供了新的见解，并强调了在衰老研究中考虑组织特异性背景与组织间通讯的重要性。
分子细胞卓越中心博士研究生王雪晴、姜泉龙以及博士后张宏道为该论文的共同第一作者。分子细胞卓越中心沈义栋研究员、吴立刚研究员与北京大学、中国科学院上海营养与健康研究所（中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所）韩敬东教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了德国马普衰老生物学研究所Adam Antebi实验室的大力支持。该研究得到中国科学院战略性先导研究计划、中国科学技术部、国家自然科学基金委和上海市科技重大专项等项目的资助，以及分子细胞卓越中心分子生物学技术平台和细胞分析技术平台的帮助与支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45249-4
衰老调控组织间miRNA的传输网络，改变了各组织中的miRNA组。年轻（左）与年老（右）线虫体内神经元（Neu）、肠（Int）、体壁肌肉（BWM）、表皮（Hyp）与假体腔细胞（Coel）之间miRNA的传输网络。各组织中转录（T）的miRNA与在其中被检测到（E）的miRNA的数量并不一致，很大程度上是因为有大量miRNA从其它组织被运进这些组织。
