1月29日，国际学术期刊Neuron在线刊登了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组受邀发表的综述论文“Advances in Structure-Based Drug Design: The Potential for Precision Therapeutics in Psychiatric Disorders”。该综述全面介绍了基于结构的药物设计在精神疾病治疗中的最新进展，包括其迭代开发过程、挑战、机遇以及新兴技术的探索。
多年来，随着基于结构的药物设计领域的不断发展，为精神疾病治疗带来了新的希望。从依赖同源性建模到现代AlphaFold技术的应用，该综述详细地介绍了这一进程。20世纪的制药范式注重选择性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶点、一种疾病”的策略。随着基于结构的药物设计的发展，选择性化合物的筛选和设计极大地提高了临床药物开发的效率。然而，在精神疾病治疗领域，临床上有效的药物通常需要调节多种靶点，这为基于结构的药物设计带来了新的挑战。
展望未来，文章从精神疾病药物临床研发的角度出发，提出了多靶点药物设计的新思路。通过合成能够同时适应多个靶点的柔性支架化合物来扩大药物的靶点适用性范围，从而更好地应对各种复杂疾病。此外，文章还对AlphaFold预测结构与传统实验测定结构进行了深入比较，指出了其潜在优势与不足之处。随着算法的持续优化，AlphaFold有望为未来多靶点药物设计提供更有力的支持，推动药物开发迈向新的高度。因此，未来的重点应进一步拓宽基于结构的药物设计在多靶点药物设计上的应用，以更好地解决复杂的精神疾病问题。通过充分利用现有知识和分子框架，基于结构的药物设计有望创造出具有优越临床效果的多靶点药物，摆脱以往这类药物只能靠运气的局面。
分子细胞卓越中心博士研究生曹冬梅和张沛为该文的共同第一作者，汪胜研究员为通讯作者。该项工作得到了基金委和科技部等项目的资助和支持。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627324000047
靶向药物发现过程的演变
