北京时间3月28日，国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组联合上海科技大学iHuman研究所程建军团队、中国科学院上海药物所徐华强团队的合作研究成果：“Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design”。该研究综合运用化学信息学、结构生物学、细胞功能学、在体动物行为学等多学科技术手段，提出了一种名为“基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA）”的全新多靶点、多功效药物设计理念，为治疗复杂精神疾病的药物开发提供了一条新路径。
精神疾病的治疗一直以来是医学界的一大挑战。这些疾病的发病机理异常复杂，症状表现也千差万别。以精神分裂症与痴呆症为例，这两类精神病患既发精神错乱、也表现出记忆力减退、思维混乱等认知障碍。传统的单一靶点药物难以满足患者的需求，而组合用药往往面临药物体内互作带来的未知副作用风险。因此，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物变得至关重要。然而，如何设计这种多靶点、多功效药物一直以来都是一大难题。
以血清素2A受体与1A受体为例，这两个受体是许多精神疾病药物的主要靶点。匹莫范色林（Pimavanserin）是一种选择性拮抗血清素2A受体的药物，在缓解精神分裂症、阿尔兹海默症和帕金森病相关的精神错乱症状方面表现出显著的临床疗效，但并未能延缓患者的认知减退进程（Friedman, N Engl J Med 2021; Meltzer et al., Schizophr Res 2012）。另一方面，血清素1A受体的激动剂（例如坦度螺酮Tandospirone）能够改善老年痴呆症患者的精神错乱症状（Ochi et al., Clin Psychopharmacol Neurosci 2021）。在精神分裂症治疗中，坦度螺酮与典型抗精神病药物氟哌啶醇（Haloperidol）联用可同时改善精神错乱以及部分认知功能（Sumiyoshiet al., Am J Psychiatry 2001）。研究团队于是尝试设计同时作用于这两类受体的多靶点、双向活性的化合物分子，即拮抗血清素2A受体和激活血清素1A受体，以实现双向调控精神疾病症状的目标。
“北冥有鱼，其名为鲲……化而为鸟，其名为鹏。”庄周在《逍遥游》中描绘了一幅大象无形的绮丽画卷。在不同的情境下，具象可以相互转化。与之类似，多靶点药物分子如同鲲鹏，在结合不同类型受体时也可以发生形态转化，通过调整分子本身构象状态和结合姿势，以适应不同受体口袋的形状，对受体活性进行调节。
汪胜研究组基于多年来对受体结构药理研究发现：血清素受体家族的激动剂配体倾向于采取“舒展向上”的结合状态，而拮抗剂配体则倾向于采取“弯折向下”的结合状态。具有代表性的激动剂和拮抗剂分别是致幻剂LSD和抗精神病药物卢美哌隆。LSD的麦角林四环骨架在受体中呈现近似平面构象，而侧链二乙基酰胺基团则伸展向上，结合于受体浅表口袋；与之相反，卢美哌隆的四环骨架在受体中呈现弯折构象，与之相连的丁酮基氟苯基团则斜插向下，结合于受体的深部口袋。研究人员因此提出：具备类似构造的药物，其结合受体的模式可预测其药效活性。在这一理念的启发下，研究人员首先运用化学信息学手段从ChEMBL与Enamine两大化合物库中筛选出具备可变构象特征的多环骨架，连接第二药效团氟苯环后，使得完整分子在结合血清素1A受体与2A受体时可分别采取“舒展向上”和“弯折向下”两种构象状态，从而实现激动血清素1A受体与拮抗血清素2A受体的双向活性。为验证这一理念，研究人员选取具有代表性的四环骨架与氟苯基团相连，合成了IHCH-7179，并通过细胞功能实验、复合物结构解析、行为药理学等多维角度验证了该分子的多重药理特性。
该研究融合了化学信息学、结构生物学、细胞功能学实验以及行为药理学等多学科技术手段。通过这些方法，研究团队成功鉴定出通用可变形骨架所应具备的特征，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计思路。这一研究成果深化了我们对于复杂精神疾病药物治疗的药理认知，为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。
分子细胞卓越中心陈章成博士、余竞助理研究员，上海科技大学iHuman研究所王欢副研究员，中国科学院上海药物所徐沛雨博士（现为MIT和Broad研究所博士后）为该论文共同第一作者。分子细胞卓越中心汪胜研究员、上海科技大学iHuman研究所程建军研究员、上海药物所徐华强研究员为论文通讯作者。此外，北京康迈迪森公司提供重要的计算资源支持，分子细胞卓越中心裴钢院士团队在APP/PS1早老性痴呆小鼠模型方面提供协助。该项研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发项目、上海市自然科学基金、中国科学院青年促进会等资助。
文章链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X
图： （A） 以IHCH-7179为代表的多靶点、多功效活性的药物前体分子的设计理念及其在精神分裂症与痴呆症治疗中的潜在应用；（B）运用化学信息学方法从ChEMBL与Enamine两大化合物库中筛选具备可变构象特征的多环系骨架。
