3月31日，国际学术期刊 Nature Biotechnology 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组的研究成果：“Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models”。该研究揭示了双链RNA依赖的蛋白激酶R（Protein Kinase R, PKR）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发生与进展过程中异常激活的分子病理特征，并创新性地开发了一种基于具有分子内短双链结构环形RNA（short double-stranded region-containing circular RNAs, ds-cRNA）抑制PKR异常激活的策略，从而缓解AD症状，为临床治疗提供了新的思路。
AD是一种以淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化及神经炎症为主要特征的神经退行性疾病。现有的治疗策略主要聚焦于Aβ斑块的清除，针对神经炎症的干预手段仍然有限。研究发现，PKR在AD患者及AD小鼠模型中呈异常激活状态，并与神经炎症及神经元损失密切相关。然而，传统的PKR小分子抑制剂因特异性较差、毒副作用高，难以在临床推广应用。前期研究表明，ds-cRNA可与PKR结合并抑制其异常激活，显示出其作为新型RNA疗法用于AD治疗的潜力。
陈玲玲团队的前期研究发现，含有 16-26bp 不完美 RNA 双链结构的环形 RNA（ds-cRNA）能够结合 PKR 并抑制其激活（Cell, 2019; Molecular Cell, 2022）。体外合成的 ds-cRNA 经纳米颗粒包裹递送后，可有效抑制银屑病模型小鼠的炎症反应并改善其皮损表型（Nature Biotechnology, 2024），验证了 ds-cRNA 在体内递送的安全性和有效性。
在本研究中，研究团队利用两种不同小鼠模型——5×FAD（以Aβ沉积为主要病理特征）和PS19（以Tau蛋白过度磷酸化为主要病理特征）——系统分析了PKR活性的动态变化。结果表明，随着疾病进展，PKR的磷酸化水平显著升高，并与神经炎症及AD病理表现呈正相关。值得注意的是，PKR基因敲除可显著改善小鼠的空间记忆能力。此外，与传统的小分子抑制剂C16相比，ds-cRNA能够高效结合PKR的双链RNA结合域，特异性抑制PKR的异常激活，且未表现出显著毒性。
研究团队进一步通过腺相关病毒（AAV）介导的递送方式，将ds-cRNA靶向表达于神经元和小胶质细胞，发现海马区域的Aβ斑块及磷酸化Tau蛋白沉积显著减少，神经元损失降低约2倍。单次给药后，治疗效果可持续至少6个月。此外，在AD早期及晚期模型中，ds-cRNA治疗均能显著改善小鼠的空间记忆能力。RNA测序分析显示，ds-cRNA通过抑制PKR激活，降低小胶质细胞的炎症通路，同时恢复突触功能相关基因的表达，从而缓解神经炎症并改善AD病理表型（图1）。
综上，该研究阐明了PKR异常激活在AD病理中的关键作用，并验证了ds-cRNA作为新型RNA疗法的潜在应用价值。通过靶向抑制PKR的异常激活，该策略有效缓解了神经炎症，并改善了AD的病理表型及认知功能，为AD的RNA治疗提供了新的策略，展现出其潜在的临床应用前景。
分子细胞卓越中心冯昕博士和姜博文博士为该论文的共同第一作者，陈玲玲研究员为该论文的通讯作者。复旦大学生物医学研究院杨力研究员对该项工作给予了大力支持。该项工作获得国家自然科学基金、科技部、中国科学院、上海市科委、上海自然科学研究院以及新基石科学基金会的支持，并获得分子细胞科学卓越创新中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和动物实验技术平台的帮助与支持。
图1. AAV递送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海马组织中减少Aβ斑沉积，抑制胶质细胞增殖。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02624-w
