12月14日，国际学术期刊Nature communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组与上海交通大学附属胸科医院姚烽团队以及新华医院陶帮宝团队的合作研究成果：“Compression-induced NF-κB activation sustains tumor cell survival in confinement by detoxifying aldehydes and promotes metastasis”。该研究揭示了在受限环境中，机械挤压力通过诱导醛脱氢酶ALDH1B1介导的醛类代谢重塑，从而维持肿瘤细胞存活并促进其远端转移的具体分子机制。
肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因，其关键机制在于肿瘤细胞在体内复杂微环境中实现长距离迁移。特别是当肿瘤细胞穿越狭窄受限空间（例如细胞外基质的孔隙、纤维化的组织间隙或微小毛细血管）时，其受限迁移能力直接决定了转移过程能否成功。因此，深入理解肿瘤细胞在受限条件下的迁移行为，对揭示转移本质及开发干预策略具有重要意义。
值得注意的是，代谢重塑是肿瘤发生发展的公认基础，且转移的各个阶段都伴随着特定的代谢适应。然而，在受限的物理微环境中，肿瘤细胞在承受持续性机械挤压时，如何通过动态的代谢重编程来维持能量供应、保障结构完整并最终实现存活与迁移，其具体分子机制目前尚不明确。阐明这一“机械-代谢”耦合机制，将为了解肿瘤转移的深层驱动原理提供全新视角。
该研究运用靶向1685种代谢酶的CRISPR/Cas9体内筛选体系，发现醛脱氢酶ALDH1B1是肿瘤细胞在肺毛细血管内存活的关键因子。机制解析表明，机械挤压促使CSK23与IKKβ激酶相互作用增强，进而诱导IKKβ第177和181位丝氨酸磷酸化，激活NF-κB信号通路，最终上调ALDH1B1的表达。ALDH1B1的上调增强了肿瘤细胞对醛类物质的解毒能力，并通过抑制铁死亡，帮助肿瘤细胞在受限的血管迁移环境中存活，从而促进肺癌转移。综上所述，该研究揭示了机械力通过重塑醛类代谢调控细胞死亡的新机制，并阐明了该机制在肿瘤转移中的重要功能。这一发现不仅深化了对肿瘤细胞在受限微环境中生存机制的认识，也为开发靶向CSK23或ALDH1B1的抗肿瘤转移策略提供了新方向。
分子细胞卓越中心杨巍维研究员、上海交通大学附属胸科医院姚烽主任医师和新华医院陶帮宝副主任医师为该论文的共同通讯作者。杨巍维组博士后刘冰、刘敏为该论文的共同第一作者。该项工作获得科技部、国家自然科学基金、中国科学院、上海市科委、尚思探索学者基金会的项目资助。该项研究工作得到了分子细胞卓越中心细胞生物学技术平台、分子生物学技术平台、化学生物学技术平台和动物实验技术平台，国家蛋白质科学中心质谱平台以及西湖大学质谱与代谢平台的支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67452-7
ALDH1B1维持肿瘤细胞在受限空间内存活促进远端定植
