10月16日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)王红艳研究员受邀在Molecular Cell发表题为“Amino acid and cholesterol metabolism in innate immunity”的综述文章。该文章系统阐述了在生理稳态与病理状态下，氨基酸与胆固醇代谢如何塑造先天免疫细胞的功能特性，并进一步探讨以此为基础干预免疫相关疾病的潜在代谢新靶点与治疗策略。
先天免疫细胞不仅参与抵御病原体感染，也在控制肿瘤、自身免疫疾病等疾病中发挥关键作用。不同类型的先天免疫细胞具备独特的代谢特征，细胞内代谢通路与微环境代谢物所构成的复杂网络，能影响免疫细胞的活化、分化及效应功能。胆固醇和氨基酸作为生命活动的基础分子，分别构成细胞膜或蛋白质的基本骨架，也影响信号通路，参与免疫细胞功能的精细调控。针对代谢通路是否存在潜在的靶点和治疗策略也成为关注的研究方向。
氨基酸种类繁多，其代谢途径复杂且相互关联，形成了紧密交织的代谢网络。细胞通过诸如阳离子氨基酸转运体、中性氨基酸转运体等特异性转运蛋白从微环境中摄取氨基酸，这些转运体的表达水平会随细胞状态与代谢需求动态变化。氨基酸进入细胞后，参与多种核心代谢进程。例如，谷氨酰胺可经谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，进而生成α-酮戊二酸和乙酰辅酶A，进入三羧酸循环，为细胞能量代谢及脂质合成提供关键支持。氨基酸代谢对不同先天免疫细胞功能的调控具有异质性。以巨噬细胞为例，综述了多种氨基酸如何通过影响关键转录因子与信号通路来调节其功能。在肿瘤相关巨噬细胞中，不同氨基酸的代谢状态深刻影响其异质性与功能极化，部分氨基酸甚至展现出双重调控作用。例如，细胞从外界摄取谷氨酰胺可能支持其抗肿瘤功能，而细胞内的谷氨酰胺从头合成则可能促进促肿瘤活性。目前，关于氨基酸代谢如何影响中性粒细胞和DC细胞的研究相对有限。研究人员在综述中汇总了已有报道，阐述了支链氨基酸、精氨酸等对中性粒细胞功能的影响，并总结了氨基酸代谢在树突状细胞分化成熟、抗原提呈及迁移等关键环节中的作用。
胆固醇代谢是细胞维持稳态的核心过程之一，涵盖胆固醇的摄取、合成、酯化与外排等环节。该过程涉及多种关键代谢酶与代谢产物，并与胆汁酸、维生素D及类固醇激素等重要物质的合成密切相关。巨噬细胞的胆固醇代谢研究已较为深入。本文重点总结了不同胆固醇代谢物及其相关代谢酶对巨噬细胞功能的调控作用，其中包括研究团队此前的研究发现：7-脱氢胆固醇能够通过激活AKT3信号通路促进I型干扰素产生，从而增强抗病毒免疫应答；而在肿瘤相关巨噬细胞中，25-羟胆固醇可通过激活AMPK-STAT6信号轴上调ARG1表达，进而强化其免疫抑制功能。与氨基酸代谢部分相呼应，本文也系统梳理了胆固醇代谢在其他先天免疫细胞（如树突状细胞）中的功能调控作用。
综上所述，氨基酸与胆固醇代谢在先天免疫维持稳态和执行功能中均发挥着至关重要的作用。在细胞内，这些代谢网络并非孤立运行，而是相互交织、彼此影响。例如，亮氨酸、异亮氨酸等氨基酸的分解代谢可为胆固醇合成提供前体乙酰辅酶A；而丝氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸参与的一碳代谢途径则能调控S-腺苷甲硫氨酸的合成，后者作为DNA甲基化的主要供体，可影响胆固醇代谢关键基因（如NPC1）的表达。反之，胆固醇代谢亦能调控氨基酸代谢，例如通过改变细胞膜流动性影响氨基酸转运体活性，或通过引起氧化应激扰动细胞内氨基酸代谢平衡。
随着代谢与免疫相互作用的研究日益深入，越来越多的临床疾病被证实与代谢紊乱相关，靶向氨基酸或胆固醇代谢成为干预疾病进程的潜在策略。例如，限制色氨酸、苏氨酸、丝氨酸/甘氨酸、亮氨酸或缬氨酸的摄入可抑制肿瘤生长；低异亮氨酸或缺乏丝/甘氨酸的饮食在动物模型及早期临床研究中显示出抗肿瘤及促进健康衰老的潜力；此外，如精氨酸酶抑制剂CB-1158、谷氨酰胺酶抑制剂Telaglenastat等靶向药物已进入二期临床试验阶段。针对胆固醇代谢的他汀类药物及PCSK9抑制剂等也已广泛应用于临床。鉴于氨基酸代谢、胆固醇代谢与先天免疫之间的相互作用网络复杂且动态调控，未来研究仍需深入揭示其深层机制，以期最终开发出更加精准、高效且安全的代谢靶向治疗新策略。
分子细胞卓越中心王红艳研究员以及副研究员李伟芸为本文的共同通讯作者，副研究员李伟芸、博士研究生靳苗、厦门大学博士研究生李红叶、博士后钟瑞玥、杭高院硕士研究生林兆亨、申苗为本文的共同第一作者。该工作得到了来自中国科学技术部、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项的经费支持。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276525007798
不同氨基酸代谢在巨噬细胞中的重要作用
