1月8日，国际学术期刊Molecular Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）丛尧研究组联合广州医科大学附属妇女儿童医疗中心李卫/刘超团队、南京医科大学郭雪江团队、中国科学院大学袁莉团队和广州医科大学焦仁杰团队的合作研究成果“PDCD5 promotes substrate release from the TRiC complex in cilia and flagella”。该研究揭示了PDCD5在精子鞭毛与纤毛生物发生过程中的重要功能，阐明了PDCD5为TRiC功能循环中的调控因子，还在分子层面阐明了PDCD5调控TRiC底物释放的分子机制，为理解蛋白质稳态调控及相关男性不育症的精准诊疗提供了新的理论依据和研究视角。
蛋白质需要正确折叠以发挥其生物学功能。TRiC（又称CCT）是真核生物中特有的II型分子伴侣素，负责协助折叠约10%的胞质蛋白（如微管蛋白tubulin、肌动蛋白actin、细胞周期调控因子CDC20等），对维持细胞内蛋白质的稳态至关重要。TRiC由两个相同的异源八聚体环背对背堆叠而成，在ATP的驱动下通过“开放–闭合”的构象循环，有序完成底物蛋白的招募、折叠与释放。此外，多种辅助伴侣蛋白或辅因子可协助向TRiC递送未折叠底物或介导其折叠过程。然而，TRiC在完成底物折叠后如何释放底物，一直是该领域内悬而未决的关键科学问题。此前研究发现，程序性细胞死亡蛋白 5（PDCD5）可与开环构象的TRiC结合，但二者结合的精确分子机制及生理意义仍不清楚。
该研究首先发现，在小鼠生殖细胞或体细胞中特异性敲除Pdcd5基因，会导致精子鞭毛和体细胞纤毛结构严重畸形，进而引发雄性不育和纤毛发生缺陷。研究团队进一步验证了PDCD5与TRiC在小鼠睾丸中的相互作用，并首次解析了小鼠睾丸来源的TRiC结合PDCD5的高分辨冷冻电镜（cryo-EM）结构。结构分析显示，PDCD5如同一把 “钥匙”，结合于开环状态TRiC的腔内（包括ATP结合态和ADP结合态)，主要与CCT1、CCT3和CCT4亚基的赤道结构域相互作用。Cryo-EM分析进一步表明，PDCD5以剂量依赖的方式显著提升TRiC处于开环构象的比例，并指出PDCD5通过与TRiC的关键变构网络元件互作，协同稳定 TRiC 的开放构象。
团队此前的研究表明，辅助因子PhLP2A可协助TRiC折叠关键细胞骨架蛋白tubulin和actin（Sci Adv, 2023）。有趣的是，本研究发现PDCD5与PhLP2A在TRiC开环腔内的结合位点存在明显的空间重叠。进一步机制研究表明，PDCD5 与 PhLP2A 竞争性结合 TRiC , 且Pdcd5 敲除的延长型精子细胞中，底物从 TRiC 中的释放显著延迟，提示PDCD5 对 TRiC 高效释放底物具有关键作用。PDCD5 的缺失会导致鞭毛和纤毛相关蛋白滞留在 TRiC 内部，最终诱发精子鞭毛畸形和体细胞纤毛发育缺陷。上述结果提示，PDCD5 通过与 PhLP2A 竞争性结合 TRiC，促进底物的释放。进一步的结构与功能分析显示，PDCD5羧基末端（C 端）的6个氨基酸是其与 TRiC 相互作用的关键结构基础，这些氨基酸的突变会彻底破坏两者的相互作用，并导致底物滞留。因此，PDCD5–TRiC相互作用介导鞭毛和纤毛相关底物的释放，进而促进鞭毛生物发生和纤毛生成。
为进一步探索其潜在的诊疗价值，研究团队开发了睾丸靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送策略，将编码野生型PDCD5的mRNA直接注射至Pdcd5敲除小鼠的睾丸中。结果显示，注射野生型PDCD5 mRNA的小鼠，其睾丸大小、精子数量以及鞭毛畸形比例均得到显著改善，初步验证了该递送策略在男性不育治疗中的应用潜力。
综上所述，该研究揭示了PDCD5在鞭毛与纤毛发生过程中的关键生物学功能，阐明了PDCD5 为 TRiC 功能循环的调控因子，系统阐明了其调控TRiC介导特定底物释放的分子机制。该成果为深入理解蛋白质稳态失衡相关疾病（如男性不育、纤毛病等）的发病机理提供了理论依据，并为此类疾病的干预治疗提供了极具潜力的新靶点和技术储备。
广州医科大学附属妇女儿童医疗中心李卫研究员、分子细胞卓越中心丛尧研究员、南京医科大学郭雪江教授、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心刘超研究员、中国科学院大学袁莉研究员、广州医科大学焦仁杰教授为论文的共同通讯作者。广州医科大学博士后韦华芳、分子细胞卓越中心博士生宋千千、广州医科大学博士后王丽颖、深圳市龙华区人民医院邓琼副研究员、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心博士后吴冰冰为共同第一作者。本研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院等的经费支持，并得到国家蛋白质科学研究（上海）设施的冷冻电镜系统、质谱系统、数据库与计算分析系统和蛋白质表达纯化系统及赛默飞上海纳米港的大力支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.012
PDCD5 在鞭毛和纤毛中促进 TRiC 复合体底物释放作用的工作模型
