中国科学院战略性先导科技专项（B类）“细胞命运可塑性的分子基础与调控”研究任务招标指南

中国科学院战略性先导科技专项“细胞命运可塑性的分子基础与调控”（B类，以下简称“专项”）已获批立项，即将进入实施阶段（2016-2020）。

专项聚焦“细胞命运可塑性的分子基础与调控”这一生命科学前沿科学问题，以“细胞分裂方式的可塑性调控”、“细胞增殖、分化与死亡的可塑性调控”和“应激条件下细胞可塑性调控”作为主要研究方向，同时运用和研发“细胞命运可塑性研究新技术方法”。研究方向的设置覆盖了细胞产生及繁衍、细胞维持自身稳态和细胞应对外界压力等三种不同情态下细胞命运可塑性的调控，旨在系统地、全面地解析谁来决定细胞命运、何时何处决定细胞命运、细胞命运维持与转换如何决定及做何决定等一系列重大科学问题；阐释细胞命运维持与转变的分子基础和调控规律，破解细胞生老病死的奥秘，为人工干预细胞命运提供理论依据和模型，开辟分子细胞学科发展新方向。

依据中国科学院战略性先导科技专项管理规定，围绕专项目标，结合顶层设计，拟对专项计划开展的研究任务和承担团队进行招标。

 

按照专项总体实施方案框架和中国科学院先导专项管理规定，专项任务按照“专项-项目-课题-子课题”四级结构组织实施。专项共设置“细胞分裂方式的可塑性调控”、“细胞增殖、分化与死亡的可塑性调控”、“应激条件下细胞可塑性调控”、“细胞命运可塑性研究新技术方法”4个项目，每个项目下设若干课题。此次申请在所属课题下按子课题申报，同一研究内容不能在专项不同的项目重复申报。

减数分裂是二倍体细胞变成单倍体配子的分裂方式，其精确完成是确保生殖健康、人口数量与质量的关键。本项目重点研究减数分裂的启动与维持、单倍体配子发生等科学问题，拟设立以下2个课题：

鉴定减数分裂前后RNA、蛋白质的动态变化并筛选潜在调控因子，绘制减数分裂前后DNA修饰和组蛋白修饰等表观遗传信息的变化图谱，揭示减数分裂启动的分子机理。

鉴定减数分裂各时期RNA、蛋白质及其修饰图谱，鉴定导致减数分裂异常的潜在致病基因，鉴定调控减数分裂的遗传和表观遗传调控因子、RNA结合蛋白、蛋白质修饰，以及体细胞因子等等。构建单倍体干细胞系并分析其二倍化的时空规律，解析自发二倍体过程中的RNA和蛋白质图谱，鉴定保持单倍体稳定性的基因。

细胞一旦产生就时刻面临增殖、分化和死亡的抉择。细胞选择分裂为同类细胞、或分化为不同类细胞、或走向病变和死亡，细胞的命运及其可塑性受到细胞内外因素综合和复杂的调控。本项目重点研究细胞增殖、分化、死亡及其可塑性的调节机理，拟设立以下3个课题：

研究具有多功能调控作用的重要信号通路参与高等动物细胞增殖与分化的协调控制，揭示组织细胞对称与不对称分裂的调节、特定细胞身份的形成、维持和改变、及重要功能细胞特化结构形成的分子机理，阐明转录蛋白质复合物、非编码RNA、细胞信号通路等在调控成体干细胞干性维持及分化中的分子机制，探索通过人工调变细胞增殖和分化命运获取有重大应用前景的功能细胞的新途径。

研究细胞在特定场合下如何进入衰老、老化，或选择凋亡、坏死、焦亡和自噬等死亡方式的分子机理和相互联系，研究这些过程在个体发育、机体衰老、自稳态维持和组织动态平衡中的生理功能，以及在病原物感染、炎症发生、自体免疫病、及衰老相关疾病等病理过程中的作用。寻找调控细胞衰老、死亡的关键靶点及特异性激活或抑制相关通路的化学小分子。

研究各种选择压力下肿瘤细胞恶性进展、转移和转分化的演变规律，解析宿主微环境与肿瘤细胞存活、变异及靶向转移的交互调控，揭示肿瘤异质性与药物敏感性和耐受性的关系及其相应的分子机制，揭示细胞核亚结构对肿瘤细胞可塑性的调控及其分子机制。鉴定调控肿瘤细胞可塑性包括恶性转移和转分化的关键节点分子和潜在的治疗靶点，并基于此筛选鉴定有效地抑制肿瘤可塑性的小分子化合物或抗体。

在应激条件下如何维持自稳态以及自稳态失衡紊乱后如何回复稳态是细胞常面临的重大抉择。本项目重点研究在代谢应激、组织细胞损伤或病原微生物感染等条件下，细胞的身份和功能如何发生可塑性变化及其如何决定机体回复稳态或发生病变恶化，拟设立以下3个课题：

研究糖、脂或氨基酸等营养素过量或不足的情况下，代谢应激正常和异常时的基因表达谱、代谢酶活性、代谢物和代谢流等的变化。筛选和鉴定代谢应激调控的关键节点，揭示代谢应激，特别是营养感应的关键分子调控机制。阐明代谢应激异常发生的重要机理，探索相关代谢性疾病防治的新策略。

研究损伤修复过程中受损组织细胞内（如细胞质膜稳态失调、细胞有丝分裂缺陷-非整倍体化和化学损伤等等）与受损组织微环境（如骨骼肌萎缩、骨骼外伤、自身免疫病和肿瘤等等）相互作用的新机制。研究肿瘤细胞如何克服并利用非整倍体带来的生长异常实现其命运转变。揭示免疫疾病（如系统性红斑狼疮等等）引起多种组织器官损伤的分子机理。

鉴定调控免疫细胞亚型和功能可塑性的重要基因，建立调控免疫细胞可塑性的信号网络。研究免疫细胞发育过程中受体基因重排、分化定向以及功能活化的分子调控机制。研究在肿瘤、自身免疫疾病、感染或组织损伤等疾病状态下，靶基因调控免疫细胞增殖、亚型间相互转化和功能的可塑性，及其调控疾病发生发展的机制。

超分辨率成像、单细胞生物学、系统生物学、合成生物学等技术是揭示细胞命运可塑性不可或缺的技术平台。本项目拟设立以下2个课题：

发展基于荧光原位杂交和CRISPR/Cas9技术的荧光标记方法和活细胞核内单分子成像技术，实现活细胞染色质可塑性的高内涵动态观察。发展单细胞测序技术，在单细胞和单碱基分辨率上分析基因组及转录组。发展在活细胞中系统地同时监测多种蛋白质稳定性及其变化的技术方法。研究单细胞生命过程的分子动力学过程和蛋白质机器动态组装机制。

发展大片段DNA de novo合成和大片段DNA拼接等合成生物学使能技术；发展哺乳动物细胞染色体的大片段DNA删除技术以及大片段外源DNA序列定点插入技术。研究可稳定遗传的外源DNA片段大小与所需的染色体复制起始点数目之间的关系；研究中心粒的长度与染色体结构稳定性之间的关系。采用从头DNA合成、组装以及端粒介导的染色体截短等方法来构建哺乳动物细胞人工染色体，最终实现人工染色体在哺乳动物细胞中的稳定遗传。

 

1．专项任务申请单位为中国科学院院属研究单位。相关研究单位应在对申请书内容和申请人资格进行严格审核的基础上，推荐承担专项的研究任务。

2．申请人为我院在岗研究员，主要从事与专项相关的研究并具有较好研究基础，要求保证4/5以上时间用于本先导项目研究工作。

3．申报内容符合指南申报方向和研究内容。

 

1．按照附件中的申请书格式撰写，要求文字精炼，数据真实、可靠。

2．申请材料一律用A4纸、双面打印并左侧平装装订成册，同时附上电子版。

3．申请材料应有申请人和申请单位法定代表人签字并加盖本单位公章。

 

1．申请书纸质版由申报单位科技处分类汇总、审核并加盖本单位公章后，一式1份，连同汇总表纸质版1份，于2016年6月15日前寄送至上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所科研管理处，同时请提交申请书与汇总表的电子版至联系人电子邮箱。逾期不予受理。

2．申请受理后将进行形式审查，如申请内容不符合指南或有违反有关规定等情况的，不予受理。

3．通过形式审查的申请书将由专项组织专家进行书面评审，并根据书面评审结果组织遴选答辩，答辩时间另行通知。

 

1．邮寄地址：

上海市徐汇区岳阳路320号

中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所科研管理处

邮编：200031

2．联系人：

张钰，021-54921035，yzhang2008@sibcb.ac.cn