5月14日，国际学术期刊Nature在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）宋昕阳研究组与中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究组的合作研究成果：“Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity”。该研究首次阐明了宿主肠道上皮来源的载脂蛋白APOL家族分子（人：APOL2，鼠：APOL9a/b）与共生拟杆菌神经酰胺1-磷酸分子 (ceramide-1-phosphate, Cer1P) 结合所触发的肠道多细胞协同互作新机制及其维持黏膜免疫稳态运行的关键作用。
肠道黏膜免疫系统的成熟伴随着宿主复杂防御机制的发展，以应对来自内源共生微生物和外源入侵病原微生物的免疫挑战。肠道上皮屏障表面覆盖有糖基化修饰粘蛋白形成的凝胶状保护层，其中富含由上皮细胞来源的抗菌肽分子以及浆细胞分泌的抗体分子。最近研究也发现肠道基质细胞会向肠腔分泌补体分子以清除入侵的病原微生物。以上这些肠道防御因子可与革兰氏阳性或阴性的某些微生物结合，从而维持宿主与肠道微生物之间的互作平衡。但是，这些宿主分子的靶向特异性并不具有微生物系统发育的偏好性。因此，宿主是否能进化出选择性针对特定共生微生物成员的互作策略，以及这种免疫-微生物互作如何促进肠道免疫系统的发育和功能仍有待探索。
为此，研究团队通过比较正常小鼠与无菌小鼠肠道粘液层蛋白质谱，并结合正常小鼠中结合肠道共生微生物的宿主蛋白质谱进行联合分析，发现一类此前未受关注的新型微生物结合蛋白APOL9a/b。后续研究揭示APOL9a/b分子由小鼠肠上皮吸收细胞 (enterocyte) 分泌，且其表达受到微生物依赖的干扰素信号通路调控。利用人体肠道单细胞测序与蛋白序列进化分析，研究团队同时发现人源APOL1-4分子与APOL9a/b同源，且APOL2在人肠上皮吸收细胞中表达最高。随后，通过将微生物流式分选与16S rRNA测序相结合，研究团队开发了APOL9a-seq技术，并发现APOL9a主要与小鼠肠道拟杆菌目细菌特异性结合。同时，研究团队通过流式技术也发现鼠源APOL9a/b与人源APOL2分子对于人肠道拟杆菌菌株显示同样的选择性结合能力。这种高度特异性的互作方式提示其在宿主-微生物共进化过程中具有重要意义。后续机制研究揭示在生理条件下这些APOL家族分子并不具有明显的抗菌肽活性，但可通过与拟杆菌Cer1P分子结合以诱导其菌膜压力从而促使大量外膜囊泡 (outer membrane vesicles, OMVs) 的分泌。共生菌来源的OMVs具有先天免疫原性，可通过诱导肠道IFNg的产生来促进肠上皮细胞MHC-II分子的表达，并最终介导了一类特殊CD4+CD8αα+肠上皮间T淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte, IEL）的分化发育。而APOL9-Cer1P特异性互作介导的OMVs-IFNg-MHC-II-IEL轴对于宿主的抗感染免疫至关重要。
综上，研究团队的这项工作发现了一种新型的宿主-微生物共进化协作模式，并阐明了肠上皮细胞来源的微生物靶向蛋白APOL家族分子通过与拟杆菌Cer1P分子选择性结合，以增强宿主黏膜免疫的多细胞协同互作机制。利用微生物基因编辑技术与无菌小鼠模型以及多组学技术，宋昕阳研究员和合作者近年来的系列工作揭示了多种共生微生物来源的生物活性小分子（如新型脂肪酸及氨基酸类代谢分子等）维持肠道黏膜稳态的分子细胞机制。相关研究工作发表于Nature（2023）、 Immunity（2023）及Cell Host & Microbe（2024）等学术期刊。
中国科学院上海营养与健康研究所副研究员杨涛，博士研究生胡孝虎，分子细胞卓越中心博士研究生曹飞为本文的共同第一作者。上海营养与健康研究所钱友存研究员与分子细胞卓越中心宋昕阳研究员为共同通讯作者。美国哈佛医学院Dennis L. Kasper院士，清华大学医学院梁冠翔教授，分子细胞卓越中心石建涛研究员及上海营养与健康研究所胡国宏研究员参与该项研究。分子细胞卓越中心生信平台、化学生物学平台，上海营养与健康研究所公用平台，上海交通大学流式平台，脑智卓越中心电镜平台，上海免疫与感染研究所动物平台，中科脂典公司及诺米代谢公司提供了相关技术支持。该项工作得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院B类先导专项、中国科学院“未来伙伴网络专项”以及上海市科委等部门的经费支持。
共生微生物调控肠道上皮间淋巴细胞发育与功能的多细胞协同互作机制
文章链接: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4
