2月27日，国际学术期刊Lancet Diabetes & Endocrinology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）程新研究组联合海军军医大学上海长征医院殷浩团队的最新研究成果：“Autologous and allogeneic stem cell-derived islet therapy in three recipients with type 1 diabetes and complete loss of endogenous pancreatic β-cell function pretransplant”。该项研究首先利用患者自体/健康人供体的PBMC重编程为iPSC，进而建立具有内胚层分化特异性的内胚层干细胞（Endoderm stem cell, EnSC），并以EnSC为种子细胞在体外制备自体/异体再生胰岛组织（E-islet），经皮肝门静脉穿刺移植治疗三例严重1型糖尿病（T1D）患者。这是世界范围内首次报道的、分别利用干细胞来源的自体/异体再生胰岛移植治疗T1D的探索性临床研究，实现了胰岛功能重建与血糖自主调控。这项研究不仅延续了团队此前在治愈2型糖尿病（T2D）领域的重大成果，更在“治愈1型糖尿病”领域迈出了突破性的一步。此外本项研究提示：即使采用自体来源的再生胰岛治疗T1D，仍需长期使用基于“Edmonton Protocol”的标准免疫抑制方案，以克服自身免疫的再次攻击。
脆性T1D（Brittle T1D）患者（约占T1D总数的5%）在现有治疗手段和严格饮食控制下，血糖控制极差，仍难避免频发严重的低血糖事件；不但面临高血糖带来的一系列并发症的威胁，而且严重低血糖还会导致不可逆的神经系统损伤，甚至导致死亡。近年来国际范围内，不同团队在利用干细胞来源的再生胰岛移植治疗T1D与T2D患者的多种临床研究中，已多次初步验证了再生胰岛在人体内重建生理性血糖调控的安全性及有效性。然而， T1D患者接受自体来源的再生胰岛移植是否需要长期使用免疫抑制剂以及所需免疫抑制的类型/剂量，仍是亟待回答的关键科学问题。
本研究在三例T1D患者中，分别采用自体或异体内胚层干细胞来源的再生胰岛（E-islet），并在不同免疫抑制策略下评估疗效与安全性，取得了鼓舞人心的临床结果。
案例1：30岁女性患者，T1D病程18年，长期血糖控制不良，低血糖事件频发。于2022年4月7日首次接受自体E-islet移植和低剂量免疫抑制方案（单剂量IL2抑制剂Basiliximab短期诱导，叠加淋巴细胞抑制剂Mycophenolate mofetil长期维持），但未观察到胰岛功能的改善。2023年5月12日第二次移植采用自体E-islet移植和标准免疫抑制方案（Edmonton protocol /“埃德蒙顿方案”），患者的胰岛C肽功能在术后第24周恢复至正常水平，且血糖控制显著改善（HbA1c从术前8%下降至6.8%，TIR从术前48%增加至97%，每日胰岛素注射剂量从54个单位减量至8个单位）。但随访过程中患者因双相情感障碍疾病复发，在术后6个月自行停用了免疫抑制剂。患者的五个胰岛自身免疫抗体在停药后全部转阳，提示针对胰岛的自身免疫攻击重现；患者胰岛b细胞功能在停药后5个月内完全丧失。该案例揭示了免疫抑制方案的选择对T1D胰岛移植功能重建的必要性和重要性——即使使用自体来源的再生胰岛治疗T1D，仍需长期使用基于Edmonton方案的完整免疫抑制治疗以克服自身免疫攻击问题。
案例2：45岁男性患者，于2019年确诊暴发性T1D，长期血糖控制不良，频发严重低血糖。于2023年12月30日接受健康供体来源的异体E-islet移植和标准Edmonton免疫抑制剂方案。治疗后胰岛功能逐渐恢复正常，血糖控制显著改善（HbA1c从术前7.2%降至5.7%，TIR从术前71%升至100%），并在第36周实现外源胰岛素彻底脱离至今，并维持血糖平稳（已治愈超过26个月）。该结果为“在标准Edmonton免疫抑制方案下，异体E-islet移植可实现胰岛素长期脱离”提供了强有力的临床证据。
案例3：15岁女性脆性T1D患者，病程5年，血糖控制极差，频繁发生酮症酸中毒与严重低血糖；于2024年9月2日接受健康供体来源异体E-islet移植并采用标准Edmonton免疫抑制方案，胰岛功能逐渐恢复正常，且血糖稳定性显著改善（HbA1c从术前8.7%降至6.7%，TIR从术前25%升至94%）。受长期使用外源胰岛素及青春期引发的胰岛素抵抗等因素影响，患者目前尚未完全脱离胰岛素治疗，但已实现低血糖事件完全消失及生活质量提升，初步显示该疗法在青少年人群中的临床安全性和有效性。
内胚层干细胞来源的再生胰岛经门静脉移植后，在T1D患者中实现了稳定的血糖控制，甚至实现了外源胰岛素的完全脱离，这是再生医学领域令人瞩目的重大进展，标志着中国科研团队在干细胞再生医学与糖尿病治疗前沿领域的持续引领与国际贡献。在长征医院开展的上述IIT（研究者发起的临床试验）基础上，利用程新团队特有的干细胞定向分化技术进一步开发获得的“异体人再生胰岛注射液（E-islet 01）”已于2025年4月和2026年1月先后获得中国国家药品监督管理局（NMPA）以及美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验（IND）批件。标志着E-islet 01成为全球首款在中、美均获得IND批件的再生胰岛产品。
本研究在国际上首次明确记录了自体再生胰岛移植后的自身免疫复发现象，提示该疗法仍依赖长期免疫抑制治疗，用于克服胰岛自身免疫复发等问题。为了克服长期使用免疫抑制剂带来的潜在随机感染和恶变风险，研究者提示未来的研究方向将聚焦：1）筛选更精准的免疫抑制方案；2）开发具备免疫逃逸功能的、不再需要免疫制剂的、安全可控的“广义通用型”再生胰岛产品，以期惠及广大的糖尿病患者。
上海长征医院石勇铨、冯亦凡、李拓、凌清和分子细胞卓越中心吴佳颖、付天龙、聂螣騛以及海军军医大学郭猛为该论文共同第一作者。海军军医大学上海长征医院殷浩教授、分子细胞卓越中心程新研究员、加拿大Alberta大学James Shapiro教授、上海仁济医院张明教授以及海军军医大学上海长征医院李圣贤教授为论文共同通讯作者。该研究受到国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院战略先导计划、张江国家示范区重大专项、上海市科委/卫健委/申康中心等的长期立项支持。
文章链接：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00423-1/fulltext
三例自体与异体 E-islet移植联合不同免疫抑制方案的疗效观察
