5月15日，国际学术期刊Nature Cancer在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）赵允研究组、韩硕研究组联合辽宁师范大学李国辉教授团队、同济大学附属杨浦医院林谋斌团队和中山大学李典范团队的合作研究成果，题为“CD300ld on pathologically activated neutrophils promotes tumor immune suppression by binding phosphatidylserine on CD8+ T cells”。该研究系统阐明了免疫抑制受体CD300ld在肿瘤微环境（TME）中的功能性配体及其介导PMN-MDSCs（多形核髓系来源的抑制细胞）发挥免疫抑制效应的分子机制，为靶向髓系免疫抑制微环境提供了关键的干预策略。该研究通过基于结构的虚拟筛选鉴定出磷脂酰丝氨酸（PS）为CD300ld的高亲和力配体，揭示了CD300ld-PS轴通过介导PMN-MDSCs与活化CD8+ T细胞的异常物理互作，驱动T细胞失能的新机制，并在人源化小鼠模型及临床样本中验证了该靶点的转化潜力。
免疫检查点阻断疗法（ICB）虽已取得革命性进展，但其在多种实体瘤中响应率低及耐药性问题依然严峻。肿瘤免疫微环境，特别是富含PMN-MDSCs等髓系抑制细胞，被认为是导致ICB耐药的主要屏障。PMN-MDSCs通过多种途径抑制CD8+ T细胞的杀伤功能，然而针对这一细胞群体的特异性靶点开发进展缓慢。2023年，赵允研究组曾合作报道中性粒特异表达的抑制受体CD300ld是潜在的抗肿瘤靶点（Nature，2023），但作为I型跨膜蛋白，CD300ld在TME中的配体识别模式及发挥免疫抑制功能的机制尚属空白，极大限制了靶向药物的开发。
针对鉴定CD300ld功能配体这一核心科学问题，研究人员首先利用计算机辅助的药物设计思路，对CD300ld的胞外区进行了虚拟配体筛选。通过分子对接模拟与生化分子实验验证，研究组锁定了脂质分子磷脂酰丝氨酸（PS）为为其高亲和力配体。结构生物学预测显示，CD300ld的配体结合口袋与PS的磷酸基团形成特异性氢键网络。通过点突变实验，研究组进一步确证了CD300ld胞外区关键氨基酸残基（C62, D116）是介导PS结合的核心位点。为了进一步明确这一相互作用对肿瘤的驱动作用，研究人员构建了CD300ld关键氨基酸位点突变小鼠（C62A和D116A），该突变导致突变体CD300ld丧失与PS的结合能力。成瘤实验结果显示，突变小鼠表现出与CD300ld全身敲除小鼠高度一致的表型，即肿瘤生长显著减缓，移植瘤内PMN-MDSCs的浸润与抑制功能均受到显著影响。这一证据确凿地证实，CD300ld与PS的互作是其发挥促肿瘤功能的关键环节。
机制研究的深入带来了更意外的发现。研究人员观察到肿瘤微环境中活化CD8+ T细胞表面存在显著的PS外翻现象，且PS信号强度与T细胞活化和耗竭标志物（如Gzmb，PD1，TIM-3, LAG-3等）呈正相关，这一发现暗示，CD300ld可能作为一种“感受器”，通过识别活化T细胞上异常暴露的PS信号来介导免疫抑制。为了验证这一假说，研究人员利用邻近标记系统（Proximity labeling）证实了CD300ld与PS的相互作用会介导两类细胞接触，同样的，利用高分辨图像流式细胞术，研究组直观地捕捉到了CD300ld+ PMN-MDSCs通过CD300ld-PS互作“咬住”PS+ CD8+ T细胞的瞬间。随后的单细胞转录组测序（scRNA-seq）及功能实验进一步揭示，这种物理互作导致了T细胞走向耗竭与失能。这一机制不仅解释了PMN-MDSCs为何能特异性地靶向那些处于活化状态、本应发挥杀伤功能的T细胞，也揭示了肿瘤利用“活化诱导的抑制”这一负反馈回路来逃避免疫监视的精妙策略。
在转化医学层面，基于上述机制，研究组开发了靶向CD300ld的阻断性单克隆抗体。药效学评价显示，该抗体单药在同源肿瘤模型中展现出显著的生长抑制活性。尤为重要的是，阻断CD300ld与抗PD-1抗体联用产生了强烈的协同增效作用。在免疫原性较强的模型中，联合治疗组实现了约60%小鼠的肿瘤完全消退（CR），并建立了长期的免疫记忆。随后研究人员在CD300ld人源化小鼠中验证了这一结合的保守性，针对人CD300LD的中和抗体同样表现出肿瘤治疗效果。
综上所述，该项研究从分子、细胞、动物模型及临床前转化多个层面，确立了“CD300ld-PS”作为PMN-MDSCs与CD8+ T细胞互作的关键轴。这项工作不仅深化了我们对髓系细胞免疫抑制机制的理解，也为克服ICB耐药性提供了全新的治疗策略。鉴于PMN-MDSCs在多种实体瘤中的广泛存在，靶向CD300ld有望成为一种广谱的抗肿瘤免疫策略。
分子细胞卓越中心博士后（现内蒙古医科大学研究员）王超雄、分子细胞卓越中心博士研究生郑培宣、樊昕瑞、李天翔，辽宁师范大学王安辉教授为本文共同第一作者。分子细胞卓越中心赵允研究员、韩硕研究员、彭甲银副研究员、辽宁师范大学李国辉教授、同济大学附属杨浦医院林谋斌教授、中山大学李典范教授为该论文共同通讯作者。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项、科技部重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。该研究同样得到分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、化学生物学技术平台及动物实验技术平台的支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01169-4
CD300ld通过识别PS介导免疫抑制
