汪胜研究员展示基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子模型
《我不是药神》里的“救命药”格列卫，是20世纪药物研发的一个缩影：一个分子，针对一个靶点，治疗一种疾病。
可对精神疾病来说，发病机理异常复杂，症状表现千差万别。传统的单一靶点药物很难满足精神病患的需求。能不能有种药，面向多个靶点，又能起到多种功效？
北京时间28日深夜，国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与合作者的最新成果：科研团队设计了一种多靶点、多功效药物的新方法，为复杂精神疾病的药物开发提供了新路径。
改装“钥匙”
当下的精神类药物，基本上是“一把钥匙开一把锁”，要么是激动剂，增强另一种分子活性、促进某种反应；要么是抑制剂，阻滞或降低化学反应速度。
然而，精神疾病千千万，表现有躁狂的、抑郁的，更有双向情感障碍的……一种药往往不能覆盖几种症状，患者不得不服用多种药物。
能不能让患者只吃一种药？想法很常见，但绝非易事——这可不是做1+1的加法。要知道，不同化合物间极有可能产生副作用。
血清素是一种被广泛研究的神经递质，几乎影响到大脑活动的每一个方面。不过，打开1A这个锁，放出的是快乐和幸福；而打开2A的锁孔，放出的就是精神错乱了。不难理解，在精神疾病治疗中，要打开1A，关上2A。
“能不能改出一把钥匙，遇上不同的孔时，自己选择打开或关上呢？”研究组冒出了这样的念头。
自动“开关”
在中国科学院上海药物研究所徐华强研究组的帮助下，利用冷冻电镜，科研人员搞清楚了“孔”的各种模样，接下来就是设计“万能钥匙”了——该计算生物学出手了。
“大家想象一下转动钥匙的动作，我们手握的是匙柄，在靶点内部，其实给匙柄的空间很小。”汪胜说，能做改变的是匙身。多学科联合、多年攻关，团队设计出多靶点分子IHCH-7179，结合血清素2A时，它“弯折向下”，好像做出了“关”的动作，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状；而遇到血清素1A时，它“舒展向上”，就像是做“开门”那般，激活此类型受体，从而起到改善精神病患认知功能的作用。
“磕了药”的小鼠，不再摇头；听觉模糊的小鼠，也得到了缓解……药物代谢实验表明，IHCH-7179在小鼠体内能维持一个多小时，换算到人体内，基本能达到五六个小时，较符合一天三次用药的习惯，“更重要的是，对精神病患者来说，药物必须穿透血脑屏障。我们很高兴看到，IHCH-7179做到了！”
机理模式 来源/Cell
科研“新范”
“我们成功鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架，同时提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念。”汪胜表示，这为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。
采用“一把钥匙开多个锁”的方法，研究团队还设计了一款治疗精神分裂的药物，如果一切顺利有望在今年夏天走向临床。
在分子细胞卓越中心主任刘小龙研究员看来，汪胜是“天生做科学家的料”，他对待科学问题有“见底的功底”。两年前的国际评估，他也是被评为杰出人才最年轻的那位。从2018年回国组建研究组后，就潜心精神药物的研究。
“结构生物学家看锁孔长什么样，计算生物学家设计钥匙的形状，化学家介入合成的钥匙分子，生物学家来判断是否有用。”汪胜介绍，在这次的研究里，大家各司其职，形成了紧密有效的科研团队，也为未来科研范式提供了参考。
原载于新民晚报 2024年3月29日
作者 郜阳
