[澎湃新闻]针对复杂精神疾病，上海科学家提出多靶点、多功效药物设计新方法

精神疾病的发病机理异常复杂，症状表现千差万别。传统的单一靶点药物难以满足精神病患的需求。

因此，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物变得至关重要，可以说多靶点药物是治疗复杂精神疾病的一大利器。然而，如何设计多靶点、多功效药物一直以来都是一个难题。

北京时间3月28日，国际学术期刊《细胞》在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组的研究成果。

该研究提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法，名为“基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA）”，为针对复杂精神疾病的药物开发开辟了一条新路径。这种基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子，能够以不同的形态或姿势结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，从而起到缓解精神疾病各症状的功效。 

该研究以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计的代表性多靶点分子IHCH-7179，结合血清素2A受体时，IHCH-7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状。相反，结合血清素1A受体，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此类型受体，从而起到改善精神病患认知功能的作用。

运用模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型，汪胜研究组发现IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体，抑制小鼠精神错乱症状；通过激活血清素1A受体，改善精分和痴呆小鼠的认知功能，相关的行为药理研究支撑了多靶点分子的多重功效活性与其潜在的临床应用价值。

研究团队融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，成功鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念。

这一研究成果深化了我们对于复杂精神疾病治疗的药理认知，为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈章成博士、余竞助理研究员，上海科技大学iHuman研究所王欢副研究员，中国科学院上海药物所徐沛雨博士（现为MIT和Broad研究所博士后）为该论文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员、上海科技大学iHuman研究所程建军研究员、中国科学院上海药物所徐华强研究员为论文通讯作者。

此外，北京康迈迪森公司提供重要的计算资源支持，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心裴钢院士团队在APP/PS1 早老性痴呆小鼠模型方面提供协助。该项研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发项目、上海市自然科学基金、中国科学院青年促进会等资助。