核糖核酸（RNA）是生命遗传信息的承载者与解读者，也是细胞功能的调控者。2012年以前，科学界普遍认为RNA都长一个模样，戴着“帽子”拖着“尾巴”，像一根长链。环形RNA的发现，不啻打开了一扇窗。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员陈玲玲团队，是国际上最早几个发现环形RNA普遍存在并深耕于此的研究团队之一，他们围绕环形RNA生成代谢及生物学功能取得多项重要的原创突破。6月24日，该系列研究成果获国家自然科学奖二等奖。
【首创无“尾巴”RNA分离和测序】
正如宇宙中存在着人类知之甚少的暗物质，在生命体这个“小宇宙”中，也存在着这样的“暗物质”——非编码RNA。在人类基因转录组中，超过98%为非编码RNA。已经有越来越多的证据表明，一些重大疾病与非编码RNA调控失衡相关。
由于实验手段限制，经典的RNA测序方法只能分离那些拖着“尾巴”的分子。环形RNA的末端连接在一起，缺乏这些“尾巴”，因此很难被观察到。
2011年，陈玲玲团队首创了无“尾巴”RNA分离和测序技术，并在2012年揭示了一类全新的长非编码RNA家族，其中有的与罕见病“小胖威利综合征”的发生相关。
【发现近万条环形RNA】
一盆盛开的铜钱草（见下图），弥散着蓬勃向上的力量，这是陈玲玲非常喜欢的一幅论文插图。铜钱草的形状，是环形RNA的艺术化，铜钱草的药用价值暗示着环形RNA潜在的应用价值。为应用突破提供源头创新，是她一直以来的孜孜以求。
陈玲玲领衔的研究团队，与中国科学院上海营养与健康研究所杨力研究员（现复旦大学）领衔的计算生物学团队合作，通过创建全新的实验研究体系和计算分析流程，在2013年和2014年共发现近万条不同种类的环形RNA。
发现RNA新种类并揭示其奥秘，是理解基因组“生命之书”的关键，也是当今生命科学前沿的重大科学问题。这些普遍存在的环形RNA是否具有生物学功能和潜在应用价值？陈玲玲团队开始了“无人区”的探索。
他们发现了一系列与环形RNA生成加工等密切相关的蛋白因子，其中包括已被证明与抗病毒免疫相关的蛋白。
【给红斑狼疮的新药开发带来希望】
还记得网络小说《第一次亲密接触》吗？女主角患有“红斑狼疮”。我国红斑狼疮的发病率为1‰，是西方白种人群的8-10倍。由于发病机理不明，尚无根治手段。
陈玲玲团队发现，细胞受到病毒感染时，环形RNA会被大规模“清除”，从而释放天然免疫因子参与抗病毒免疫反应；而在天然免疫因子过度激活的红斑狼疮病人体内，环形RNA含量显著降低。在病人来源的免疫细胞中，导入具有短双链的环形RNA则会降低免疫炎症反应。该研究为红斑狼疮等自身免疫疾病的临床诊断和治疗提供了新思路。
陈玲玲（左二）
“先天免疫反应就像是一匹马，脱缰了就会横冲直撞，而一些具有特殊结构的环形RNA就像是套在马上的缰绳，给红斑狼疮的新药开发带来了希望。”上海交通大学医学院附属仁济医院上海风湿病研究所所长沈南教授说。
【领衔国际同行发布环形RNA命名指南】
如何把环形RNA技术用起来？
2022年，陈玲玲团队揭示了体外合成的环形RNA，不需要任何修饰，其本身具有较低的免疫原性。今年4月，团队首次实现环形RNA适配体在小鼠验证模型中的干预治疗，为环形RNA新型药物开发奠定理论基础和技术依据。相关成果发表在以工程技术为特色的《自然·生物技术》上，这也是以基础研究见长的中国科学院分子细胞科学卓越创新中心在该杂志发表的第一篇论文。
经过一系列基础研究，陈玲玲团队发现了环形RNA的重要特征：具有稳定性、特殊折叠和较低的免疫原性，具有良好的转化应用前景。两款mRNA疫苗仅2022年的全球销售收入就达约562亿美元，其核心技术正源于2005年RNA修饰降低免疫原性的基础研究。
“全链条创新是一个特别好的提法，对于中国科学界来说时机到了，可以通过需求端牵引一些应用基础研究。”陈玲玲告诉解放日报·上观新闻记者，在提炼科学问题时，除了对科学本身的好奇心，她也会从现实的痛点需求出发。
作为国际RNA领域当之无愧的“领军人物”，陈玲玲领衔国内外同行发布环形RNA命名指南，组织编写《环形RNA方法学》专著，受邀为多个国际权威学术期刊撰写引领性综述和展望；曾获得国际RNA学会授予的2021年度“科研中期成就奖”，这也是该奖项首次授予中国科学家；一个多月前，获得“亚洲及大洋洲生物化学家与分子生物学家联盟”卓越研究奖。
原载于解放日报·上观新闻 2024-06-24
作者：黄海华
