4月15日，国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠静毅研究组、中国科学院上海营养与健康研究所王泽峰研究组以及复旦大学上海医学院附属华山医院杨柳松主任医师合作的最新研究成果“Upregulated YB-1 protein promotes glioblastoma growth through a YB-1/CCT4/mLST8/mTOR pathway”。该研究发现RNA结合蛋白YB-1在神经胶质母细胞瘤中的高表达打破了细胞中蛋白质稳态平衡，揭示了其激活mTORC1和mTORC2通路的作用途径，并发现竞争性RNA寡核苷酸可以通过靶向YB-1在体外与体内有效抑制神经胶质母细胞瘤生长。
神经胶质母细胞瘤是一种高度致死的常见原发性脑肿瘤。尽管采取了手术、放射、化学治疗等手段进行医疗干预，但是患者的5年生存率仍低至5.1%，平均生存时间仅为15-23个月。因此，发现促进神经胶质母细胞瘤发生的关键的分子与通路，并揭示它们的作用机制，将有助于获得可用于早期诊断与临床治疗的靶标。很多证据表明RNA结合蛋白在肿瘤发生发展中发挥重要作用。但是，人们针对它们在肿瘤中的具体功能、作用途径以及靶向策略的理解仍很有限。人类Y-box结合蛋白1（YB-1）是冷休克蛋白家族的一员，带有一个在进化上高度保守并能结合核酸的冷休克结构域。YB-1在包括神经胶质母细胞瘤等多种肿瘤组织中高表达；然而，它在神经胶质母细胞瘤中的作用机制与功能尚不清楚。
在这项研究中，研究者们首先发现YB-1蛋白水平在癌旁组织中表达很低，而在神经胶质母细胞瘤组织中高表达，并预示了较差的预后。接着，采用多组学的研究手段，利用神经胶质母细胞瘤细胞系、病人来源的肿瘤干细胞株以及异种移植小鼠模型，发现YB-1蛋白通过多种RNA调控途径破坏细胞中的蛋白质稳态平衡从而促进神经胶质母细胞瘤体外与体内生长。YB-1能够结合CCT/TRiC蛋白分子伴侣复合物成员CCT4 mRNA的5’ UTR促进其翻译，CCT4增强了mTORC1和mTORC2共同组分mLST8蛋白质的折叠，进而激活mTORC1和mTORC2信号转导途径。此外，YB-1蛋白还可以通过结合自身mRNA促进蛋白翻译，构成了一个其自身激活的正反馈通路。在临床样本中，YB-1、CCT4和mLST8蛋白水平以及mTOR激活之间都呈正相关，并与患者的生存呈显著负相关。
值得一提的是，研究团队利用了之前惠静毅研究组以及与其他团队合作的研究成果中YB-1-RNA相互作用的特性与结构基础（Nucleic Acids Res, 2012, 2015; J Biol Chem, 2019），设计了针对YB-1的RNA decoy寡核苷酸。结果显示，这类竞争性的寡核苷酸不仅可以抑制CCT4/mLST8/mTOR信号通路的激活，还能有效减少神经胶质母细胞瘤干细胞的自我更新、增殖以及小鼠体内成瘤能力，延长了小鼠存活时间，说明靶向YB-1的RNA decoy寡核苷酸具有较好的抑癌功能。
综上所述，这项工作发现了RNA结合蛋白YB-1是神经胶质母细胞瘤的一个潜在重要靶标，揭示了一个之前未知可以促进神经胶质母细胞瘤生长的YB-1/CCT4/mLST8/mTOR通路，并为今后通过靶向YB-1及其下游mTOR通路治疗神经胶质母细胞瘤的临床应用提供了策略。
分子细胞卓越中心博士研究生王金柱、刘慧和王伟康、朱弘硕士和上海市脑科学与脑智能研究中心攸璞博士为该论文共同第一作者；分子细胞卓越中心惠静毅研究员、中科院上海营养与健康研究所王泽峰研究员和复旦大学上海医学院附属华山医院杨柳松主任医师为共同通讯作者；该研究得到南京医科大学汪秀星教授、同济大学施裕丰教授、中山大学张弩教授、北京大学黄超兰教授、分子细胞卓越中心曾嵘研究员、上海交通大学黄旲教授、上海市脑科学与脑智能研究中心李开诚教授等以及华山医院同仁们的支持与帮助。特别感谢分子细胞卓越中心公共技术中心动物实验技术、分子生物学技术以及细胞分析技术等平台的大力支持。该项研究得到中科院、基金委以及科技部等的经费支持。
文章链接：https://www.jci.org/articles/view/146536
发现YB-1/CCT4/mLST8/mTOR通路促进神经胶质母细胞瘤生长
