科研进展

季红斌组和陈洛南组合作发现肺腺鳞癌转分化的临界点调控机制

来源: 时间:2023-02-24

  1月11日,国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所) 季红斌组和陈洛南组的合作研究论文:“Oxidative stress-triggered Wnt signaling perturbation characterizes the tipping point of lung adeno-to-squamous transdifferentiation”。该工作系统研究了肺腺鳞癌转分化过程中的动态调控机制,揭示了转分化临界现象和调控模型。

  肺癌是一类发病率高、异质性强的恶性肿瘤,常见的亚型有:肺腺癌(40%)、肺鳞癌(25-30%)、小细胞肺癌(10-15%)、大细胞肺癌(10%)等。对肺腺癌来说,目前有RTK通路的靶向抑制药物可供选择,虽然这些药物能够在短期内杀伤肿瘤细胞,但是长期来看面临着耐药的难题。近年来的研究表明,肺腺癌的一种耐药途径是转分化为肺鳞癌,从而失去对靶向药物的敏感性。这一过程通常被称作肺腺鳞癌转分化。深入研究转分化的机制,将有助于改善靶向治疗耐药的问题。

  前期研究中,研究人员发现,肺腺癌转分化和LKB1基因失活有关。在Kras;Lkb1(KL)小鼠肺癌模型中,肺腺癌可以在活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)过度积累产生的压力下向肺鳞癌转分化。为了探究具体的动态调控机制,研究人员对KL小鼠模型进行了不同时间节点的重复采样和转录组测序。通过动态网络标志物DNB(dynamic network biomarker)分析,发现第7周附近存在着一个重要的转分化临界点,在该临界点前后Wnt通路存在着明显的下调。该下调作用可能是上游的ROS积累后,经由FOXO3A等因子介导的。使用Ctnnb1条件激活和敲除的KL转基因小鼠模型,证实了Wnt途径是转分化的关键调控机制。特别是在临界点之前而不是之后的Wnt途径激活,能够有效抑制转分化,证实了转分化在临界点后的不可逆性和临界点前干预的重要性。通过对小鼠和人肿瘤的比较转录组分析,研究人员还发现,腺癌和鳞癌的谱系特异性转录因子形成一个类似“阴阳”互斥的双稳系统或网络,促成该转分化临界过程。有趣的是,Wnt途径的失活优先抑制肺腺癌谱系转录调控网络,从而破坏肺腺癌的稳态,向鳞癌谱系转变。肺癌谱系因子NKX2-1的过表达显著抑制了这一转变过程。此外,研究人员也在肺腺鳞癌临床样本中观察到了Wnt通路与转分化之间的负相关性。由此基于DNB分析确定了转分化的临界点,发现了其关键因子和谱系因子的互动网络,揭示了肺腺鳞癌转分化的动态分子网络机制模型。

  综上所述,该工作通过DNB临界理论与动物模型和临床样本相结合的系统生物学研究,加深了对肺腺鳞癌转分化调控的动态机制的认识,为将来的靶向耐药干预和“未病”预警研究提供了新的思路。

  分子细胞卓越中心季红斌研究员、陈洛南研究员为该论文共同通讯作者,方兆元(现为浙江大学研究员)、韩向琨、陈玥清为共同第一作者。该研究得到了国家基础研究重点专项、国家自然科学基金、中科院先导项目、上海市自然科学基金等经费支持。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41392-022-01227-0

 

肺腺鳞癌转分化的“阴阳”双稳调控模型

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