1月11日，国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所） 季红斌组和陈洛南组的合作研究论文：“Oxidative stress-triggered Wnt signaling perturbation characterizes the tipping point of lung adeno-to-squamous transdifferentiation”。该工作系统研究了肺腺鳞癌转分化过程中的动态调控机制，揭示了转分化临界现象和调控模型。
肺癌是一类发病率高、异质性强的恶性肿瘤，常见的亚型有：肺腺癌（40%）、肺鳞癌（25-30%）、小细胞肺癌（10-15%）、大细胞肺癌（10%）等。对肺腺癌来说，目前有RTK通路的靶向抑制药物可供选择，虽然这些药物能够在短期内杀伤肿瘤细胞，但是长期来看面临着耐药的难题。近年来的研究表明，肺腺癌的一种耐药途径是转分化为肺鳞癌，从而失去对靶向药物的敏感性。这一过程通常被称作肺腺鳞癌转分化。深入研究转分化的机制，将有助于改善靶向治疗耐药的问题。
前期研究中，研究人员发现，肺腺癌转分化和LKB1基因失活有关。在Kras;Lkb1（KL）小鼠肺癌模型中，肺腺癌可以在活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过度积累产生的压力下向肺鳞癌转分化。为了探究具体的动态调控机制，研究人员对KL小鼠模型进行了不同时间节点的重复采样和转录组测序。通过动态网络标志物DNB（dynamic network biomarker）分析，发现第7周附近存在着一个重要的转分化临界点，在该临界点前后Wnt通路存在着明显的下调。该下调作用可能是上游的ROS积累后，经由FOXO3A等因子介导的。使用Ctnnb1条件激活和敲除的KL转基因小鼠模型，证实了Wnt途径是转分化的关键调控机制。特别是在临界点之前而不是之后的Wnt途径激活，能够有效抑制转分化，证实了转分化在临界点后的不可逆性和临界点前干预的重要性。通过对小鼠和人肿瘤的比较转录组分析，研究人员还发现，腺癌和鳞癌的谱系特异性转录因子形成一个类似“阴阳”互斥的双稳系统或网络，促成该转分化临界过程。有趣的是，Wnt途径的失活优先抑制肺腺癌谱系转录调控网络，从而破坏肺腺癌的稳态，向鳞癌谱系转变。肺癌谱系因子NKX2-1的过表达显著抑制了这一转变过程。此外，研究人员也在肺腺鳞癌临床样本中观察到了Wnt通路与转分化之间的负相关性。由此基于DNB分析确定了转分化的临界点，发现了其关键因子和谱系因子的互动网络，揭示了肺腺鳞癌转分化的动态分子网络机制模型。
综上所述，该工作通过DNB临界理论与动物模型和临床样本相结合的系统生物学研究，加深了对肺腺鳞癌转分化调控的动态机制的认识，为将来的靶向耐药干预和“未病”预警研究提供了新的思路。
分子细胞卓越中心季红斌研究员、陈洛南研究员为该论文共同通讯作者，方兆元（现为浙江大学研究员）、韩向琨、陈玥清为共同第一作者。该研究得到了国家基础研究重点专项、国家自然科学基金、中科院先导项目、上海市自然科学基金等经费支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01227-0
肺腺鳞癌转分化的“阴阳”双稳调控模型
