科研进展

陈玲玲受邀在NEJM发表长非编码RNA剂量不足引发神经发育疾病的科学评述

来源: 时间:2024-10-23

1024日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)陈玲玲研究员受邀在The New England Journal of Medicine期刊发表了题为:“Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion”的科学评述(Science Behind the Study),介绍了Ganesh et al.同期发表的关于长非编码RNAlncRNACHASERR单倍剂量不足导致神经发育疾病的科学依据,并论述了CHASERR剂量效应的生理病理学意义。

lncRNA是一类长度大于200个核苷且不具备蛋白质编码能力的核糖核酸分子。虽然已有大量的细胞与动物模型揭示了多个lncRNA以不同的分子机制参与基因表达调控,但临床上由于lncRNA表达缺陷而导致遗传学疾病的直接证据还很少,其生理病理学意义有待明确。

Ganesh et al.报道了三例因CHASERR单倍体缺陷引起剂量不足而导致严重神经发育缺陷的儿童临床病例。患儿临床表现为:严重发育迟缓、先天性面部发育畸形、脑髓鞘萎缩和大脑皮层退化等严重脑病特征。

陈玲玲研究员详细论述了由CHASERR单倍体缺失致神经发育缺陷的科学依据。CHASERR是一个保守的lncRNA,在15号染色体上位于染色质重塑酶Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 CHD2)基因的上游,可以顺式调控CHD2的表达。已有报道表明,小鼠中Chaserr对于维持CHD2蛋白质表达水平至关重要;纯合体Chaserr敲除小鼠导致产后早期致死,杂合体敲除导致严重的发育阻滞(Nature Communications, 2019)。在三例患儿中,CHASERR单倍剂量不足导致了CHD2表达上升,引起受CHD2调控的神经功能基因表达失调,最终导致疾病的发生。值得注意的是,CHD2蛋白的表达剂量不足也会导致神经疾病的发生(GeneReviews, 2021)。因此,CHASERR的生理病理功能具有计量依赖性,并且精准调控CHD2的表达。基于此,本文提出了CHASERR可以作为相关患者病因筛查的候选靶标,并指出在动物模型中证实具有功能的lncRNA可能也是疾病发生的潜在风险因子。

分子细胞卓越中心陈玲玲研究员为该文的唯一作者。

文章链接:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2411291

CHASERR单倍剂量不足导致神经发育疾病

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