6月18日，国际学术期刊Molecular Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王露研究组和吴薇研究组的合作研究成果，题为“Tracking mobilization uncovers an evolutionarily conserved mechanism in suppressing mobile genetic elements”。研究团队以果蝇肠道再生、小鼠胚胎造血两大经典体细胞发育模型为载体，通过单细胞时空追踪转座子动态、高通量RNAi筛选、纳米孔测序、ChIP-seq等多组学技术，鉴定出核心保守调控蛋白CRAMP1。该研究揭示了CRAMP1通过染色质层级调控抑制转座子激活、守护体细胞基因组稳定的全新分子通路。
转座子是真核生物基因组中无处不在的“自私基因元件”，人类基因组中近50%序列源自转座子。在漫长进化中，转座子既能重塑基因组调控网络、推动物种演化，但其异常激活、随机插入基因组，也会引发DNA断裂、基因突变与基因组不稳定，可能诱发癌症、神经退行性疾病等多种病变。长久以来，学界已知异染色质修饰可沉默转座子，但体细胞发育过程中转座子转座的精准抑制机制始终未被完全阐明，成为基因组稳定性研究的盲区之一。
研究团队首先利用改造的HMS-Beagle转座子荧光报告系统，在果蝇后肠再生体系中开展大规模体内RNAi筛选，从962个候选基因中锁定关键因子dCramp1。实验结果显示，正常再生过程中转座子仅存在极低水平激活，而敲低dCramp1后，果蝇后肠中HMS-Beagle、rover、copia等多种转座子发生大规模激活。纳米孔测序证实，对照组仅检测到少量转座子插入，dCramp1缺失后新插入事件大幅激增，且转座子跳跃会引发基因组小段缺失、DNA双链断裂，显著加剧基因组损伤。
更关键的是，该机制具备极强的物种保守性。研究者构建CRAMP1敲除小鼠模型，发现纯合突变小鼠存在胚胎致死表型，胚胎因胎肝造血障碍出现严重贫血，在E15.5天左右死亡。测序数据显示，突变小鼠胎肝中转座子新插入事件高达1654个，以LINE-1逆转座子为主，大量转座子异常激活引发广泛DNA损伤。研究者利用逆转录酶抑制剂AZT、RPV处理孕鼠后，可显著抑制转座子跳跃，有效缓解胚胎贫血、提升胚胎存活率，说明CRAMP1通过抑制转座子激活保障哺乳动物胚胎造血发育。
在分子机制层面，该研究理清了一条完整的层级调控通路。CRAMP1并非直接结合转座子序列，而是特异性结合组蛋白基因簇，维持核内组蛋白位点小体结构稳定，激活连接组蛋白H1的转录表达。H1蛋白作为核心效应因子，可直接结合并招募甲基转移酶Nsd，催化基因组重复区域形成H3K36me2修饰的功能性异染色质。在此基础上，H3K36me2进一步协同稳定H3K9me3、H4K20me3等抑制型组蛋白修饰，压缩染色质开放度，从转录、复制、插入全流程阻断转座子激活。
研究进一步验证，H3K36me2是该通路的核心枢纽。破坏H3K36me2修饰会直接导致异染色质结构崩塌、大量转座子去抑制，而敲低H1可完全复刻CRAMP1缺失的表型，过表达H1则能挽救CRAMP1缺陷引发的转座子异常激活，明确了“CRAMP1-H1-Nsd-H3K36me2”的专属调控轴。同时，单细胞测序显示，转座子异常激活会触发天然免疫与细胞凋亡通路，破坏胚胎红细胞谱系稳态，最终导致造血功能异常。
该研究突破了传统H3K9me3单一调控转座子沉默的认知，首次阐明了体细胞发育中CRAMP1介导的保守异染色质调控通路，揭示了宿主与转座子长期进化博弈中形成的核心防御机制。跨果蝇、小鼠的保守性发现，为人类基因组稳定性维持、发育缺陷及转座子相关疾病研究提供了全新靶点与理论依据，也为后续衰老、肿瘤等疾病的机制解析与靶向干预奠定了重要基础。
分子细胞卓越中心王露研究员和吴薇研究员为本文共同通讯作者，王露组博士研究生罗依妮、吴薇组博士研究生梁羽为本文共同第一作者。分子细胞卓越中心吴树恒博士、邓雅姿博士研究生、果蝇资源与技术平台主任吴薇以及杜克大学张钊教授共同参与了本研究。同时，本研究也获得哈佛医学院的Norbert Perrimon 教授、清华大学果蝇中心的倪建泉教授、上海科技大学的刘冀珑教授、奥地利维也纳生物中心Julius Brennecke教授、美国国家科学院院士Andre Nussenzweig教授的指导。感谢维也纳果蝇资源中心（VDRC）、布卢明顿果蝇资源中心（BDSC）和分子细胞卓越中心果蝇资源与技术平台的大力支持。该研究获得了中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、中国科学院国际伙伴计划、上海市科技重大项目及上海市启明星计划等项目资助。
文章链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00346-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276526003461%3Fshowall%3Dtrue
Cramp1抑制转座子活性模式图
