7月3日，国际学术期刊Immunity在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王广川研究组、许琛琦研究组联合复旦大学附属华山医院王正昕团队的研究成果，题为：“Targeting cholesterol esterification sensitizes liver cancer to CD8+ T cell attack by impairing metabolic and redox resilience”。该研究整合临床肝癌蛋白质组学与T细胞杀伤筛选，鉴定出胆固醇酯化酶SOAT1是驱动肝癌免疫逃逸及术后复发的关键代谢靶点。进一步研究发现，SOAT1通过维持肿瘤细胞的代谢韧性和氧化还原稳态，帮助肿瘤抵抗CD8+ T细胞免疫攻击；靶向SOAT1可显著增强抗PD-1治疗和CAR-T细胞治疗效果，为肝癌复发防治及免疫治疗增敏提供了新的代谢干预策略。
肝细胞癌（HCC）术后复发是临床治疗面临的重大挑战。肝移植术后复发率可达40%，肝切除术后5年复发率更高达70%。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗革新了癌症治疗模式，但其在肝癌中的总体疗效仍然有限。越来越多的研究表明，肿瘤细胞常通过重塑代谢网络逃逸免疫监视并抵抗治疗，这一问题在肝癌中尤为突出——肥胖和高胆固醇血症等代谢紊乱是驱动肝癌进展和复发的重要因素。然而，究竟哪些代谢通路驱动肝癌免疫逃逸及术后复发，仍缺乏系统认识。
针对这一难题，研究团队收集28例接受肝移植的肝癌患者的肿瘤样本，基于5年随访结果将其分为复发组与非复发组，并开展蛋白质组学分析，寻找与复发密切相关的差异表达蛋白。进一步结合T细胞共培养杀伤筛选，最终锁定胆固醇酯化酶SOAT1为驱动肝癌免疫逃逸和复发的关键代谢因子。SOAT1是一种定位于内质网的胆固醇酯化酶，负责将游离胆固醇转化为胆固醇酯储存。临床分析显示，SOAT1高表达患者复发率更高、总体生存更差；在接受免疫治疗的肝癌患者中，SOAT1高表达者对ICI治疗响应更差。多重免疫荧光进一步发现，SOAT1表达与胆固醇代谢及CD11b+髓系细胞浸润呈正相关。
进一步机制研究揭示SOAT1介导免疫逃逸的分子基础。基因敲除或药物抑制SOAT1，会导致游离胆固醇在肿瘤细胞内质网累积，进而通过SCAP介导的滞留机制抑制SREBP1/2的加工与核转位，抑制胆固醇和脂肪酸生物合成。这一代谢重编程带来了两方面的重要影响：一方面，不饱和脂肪酸及甘油磷脂合成下降，导致免疫抑制因子前列腺素E2（PGE2）产生减少，从而缓解肿瘤对CD8+T细胞的免疫抑制；另一方面，胆固醇来源的抗氧化代谢中间产物减少，使肿瘤细胞在IFN-γ等免疫攻击下难以维持氧化还原稳态，脂质活性氧（lipid ROS）大量积累，最终提高了肿瘤细胞对CD8+T胞杀伤的敏感性。简言之，SOAT1介导的胆固醇酯化不仅仅是脂质储存过程，也是肿瘤维持“代谢韧性和氧化还原韧性”、抵御免疫攻击的重要机制。
研究团队进一步在多种临床前模型中验证了靶向SOAT1的治疗潜力。在免疫健全小鼠中，无论是敲除肿瘤细胞Soat1或使用SOAT1抑制剂阿伐麦布（avasimibe），均显著增强了肿瘤对CD8+T细胞免疫监视的敏感性，并显著提高PD-1抗体治疗疗效。在人类肝癌的动物模型中，SOAT1缺失同样显著增强了GPC3特异性CAR-T细胞的杀伤效果。单细胞转录组测序进一步发现，SOAT1缺失能够重塑肿瘤免疫微环境，促进CD8+ T细胞浸润。
尤为重要的是，该策略在两类临床治疗难点场景中展现了良好的应用潜力。在肥胖相关肝癌模型中，SOAT1抑制联合PD-1抗体治疗取得了显著疗效；在模拟肝移植后免疫抑制状态的小鼠模型中，SOAT1抑制同样能够有效抑制肿瘤进展。研究团队还进一步构建了他克莫司耐受型CAR-T细胞（TR-CAR），证实即使在免疫抑制环境下，SOAT1缺失仍可显著增强CAR-T的抗肿瘤效果。
综上所述，该研究从临床样本出发，结合蛋白质组学分析、功能筛选及机制研究，鉴定出SOAT1为肝癌免疫逃逸和术后复发的关键代谢靶点。研究首次建立了“胆固醇酯化—代谢与氧化还原韧性—免疫逃逸”的信号轴，揭示了胆固醇酯化帮助肿瘤逃逸CD8+T细胞攻击的关键机制，为理解肿瘤代谢与免疫调控的交叉机制提供了新的理论依据。靶向SOAT1有望成为克服肝癌免疫治疗耐药、降低术后复发风险的有效策略，尤其对肥胖相关肝癌和肝移植后患者具有重要的临床转化潜力。
华山医院与分子细胞卓越中心联合培养博士顾言阁、分子细胞卓越中心实验师张鲁鲁、华山医院主治医师李建华和博士马恩斯为本文共同第一作者。分子细胞卓越中心王广川研究员、复旦大学附属华山医院王正昕教授和分子细胞卓越中心许琛琦研究员为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、上海市原创探索项目等资助，并得到分子细胞卓越中心化学生物学技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台及动物实验技术平台的大力支持。
文章链接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00253-0
靶向SOAT1破坏肿瘤细胞的代谢与氧化还原韧性，增强肝癌对T细胞杀伤的敏感性
