8月10日，国际学术期刊Cancer Cell在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）许琛琦团队受邀撰写的Preview文章，题为“Latent tumor killers awakened”。 该文评述了Kehl等人在同一期发表的研究工作“Latent effector T cells mediate immunotherapy responses in the bone marrow microenvironment”，聚焦骨髓微环境中一类具有抗肿瘤潜能、却长期处于“潜伏”状态而不能体现杀伤功能的T细胞，为理解免疫治疗中的T细胞功能丧失提供了新的视角。
实体瘤中的肿瘤浸润 T 细胞已有较为成熟的研究框架，但骨髓恶性肿瘤中抗肿瘤 T 细胞的频率、抗原特异性及临床意义仍不清楚。Kehl 等整合单细胞转录组与 TCR 测序、功能筛选和 HLA 免疫肽组学等方法，构建了多发性骨髓瘤和急性髓系白血病患者骨髓 T 细胞图谱，并在多数患者中鉴定出能够识别自身肿瘤细胞的 T 细胞克隆。
研究发现，骨髓肿瘤反应性 T 细胞与实体瘤中常见的耗竭型肿瘤浸润淋巴细胞不同。它们具有细胞毒性效应分子表达，却未能持续、高效地清除肿瘤，呈现出一种“潜伏”状态。文章还揭示了骨髓恶性肿瘤中不同于实体瘤的抗原图谱：经典突变来源新抗原较少，而非经典翻译来源肽段、癌相关抗原及独特型相关抗原更为重要。该结果为低突变负荷血液肿瘤中的靶点发现和 T 细胞治疗策略设计提供了新线索。
Preview 中进一步提出，骨髓微环境可能通过多重机制维持这种“潜伏”状态。首先，多发性骨髓瘤和急性髓系白血病通常具有较低的突变负荷，T 细胞所识别的癌相关抗原或非经典来源抗原可能亲和力有限，难以诱导充分的 TCR 信号。其次，骨髓中肿瘤细胞和 T 细胞并非像实体瘤中那样高密度聚集，空间上的分散可能限制有效、持续的抗原接触。与此同时，羟化胆固醇富集、精氨酸耗竭等代谢抑制因素也可能共同抬高 T 细胞充分激活的门槛。
分子细胞卓越中心许琛琦研究员为该Preview的通讯作者，分子细胞卓越中心博士生杨皓晨为第一作者。许琛琦研究员同时为上海尚思自然科学研究院探索学者。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.021
骨髓微环境将骨髓肿瘤反应性 T 细胞(BMTs)限制在潜伏状态而免疫治疗可将其激活
以TFiT基因集高表达为特征的BMTs表现出潜伏状态，即表达细胞毒性效应分子但抗肿瘤功能有限，这可能由多种机制导致。第一，这些T细胞克隆通常识别癌症相关抗原，可能具有较低的抗原亲和力及欠佳的TCR信号传导。第二，骨髓中肿瘤细胞与T细胞的空间分隔可能限制抗原相遇及肿瘤杀伤。第三，代谢环境可能具有高度免疫抑制作用，特征包括氧固醇富集和精氨酸耗竭等。这些潜伏的肿瘤杀伤细胞可通过免疫治疗被激活，进而引发克隆扩增和抗肿瘤应答。
