9月23日，国际学术期刊 Cell Metabolism 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙丽明研究组与中国医科大学附属第一医院孙英贤研究组合作完成的研究成果 “Lactate couples metabolic state to necroptosis across pathological and physiological conditions”。该研究首次揭示了代谢物乳酸通过介导RIPK3乳酸化修饰，将细胞代谢状态直接耦联至程序性细胞坏死信号通路，并阐明了这一代谢-细胞死亡调控轴在病理组织损伤和生理组织重塑中的双重作用，为理解代谢信号如何决定细胞命运提供了新的理论依据。
乳酸是糖酵解过程中产生的重要代谢产物。近年来，乳酸逐渐被认为是一类具有重要信号功能的代谢分子，其生物学作用研究主要聚焦于肿瘤发生发展。然而，在正常生理及非肿瘤病理条件下，乳酸如何将细胞代谢状态转化为细胞命运决定信号，尤其如何直接调控程序性细胞坏死（necroptosis），其分子机制仍有待阐明。
在该项研究中，研究人员首先通过化合物库筛选发现，乳酸是程序性细胞坏死的重要调控分子。进一步研究证实，乳酸通过促进RIPK3第63位赖氨酸（K63）发生乳酸化修饰，将细胞代谢状态与程序性细胞坏死直接连接起来。乙酰转移酶PCAF负责催化RIPK3-K63乳酸化，该修饰能够增强RIPK3激酶活性及其与下游执行蛋白MLKL的结合，进而启动程序性细胞坏死通路。当RIPK3-K63突变为无法发生乳酸化的K63R后，RIPK3激酶活性显著降低，程序性细胞坏死过程也受到明显抑制，表明RIPK3-K63乳酸化是驱动程序性细胞坏死的重要分子开关。
为探究阻断RIPK3-K63乳酸化是否能够缓解病理性组织损伤，研究人员构建了心肌缺血-再灌注损伤和流感病毒感染等疾病模型。研究发现，无论采用RIPK3-K63R基因敲入小鼠，还是利用Galloflavin、PCAF-IN-1等药物抑制PCAF活性，均可显著减轻心肌缺血-再灌注导致的组织损伤。在流感病毒感染模型中，RIPK3-K63R突变小鼠肺部病理损伤明显减轻，体重下降减缓，感染后的生存率显著提高。上述结果表明，RIPK3-K63乳酸化介导的程序性细胞坏死是缺血再灌注损伤和病毒感染等组织损伤的重要驱动机制，抑制这一修饰具有潜在的器官保护和疾病干预价值。
值得注意的是，同一代谢-细胞死亡调控机制在生理状态下发挥了截然不同的有益作用。研究人员发现，高强度运动过程中骨骼肌内乳酸大量积累，可诱导RIPK3-K63乳酸化并适度激活程序性细胞坏死。这一过程并非单纯导致组织损伤，而是促进肌肉干细胞（MuSC）活化和增殖，推动运动后的骨骼肌修复与组织重塑。
综上，该研究首次揭示了乳酸作为代谢信号分子，通过RIPK3乳酸化修饰直接调控程序性细胞坏死的新机制，建立了“代谢物—翻译后修饰—程序性细胞坏死”的全新调控模式，为理解代谢状态如何决定细胞命运提供了新的理论框架。研究进一步阐明了这一代谢-细胞死亡调控轴在病理组织损伤和生理组织重塑中的双重作用，不仅深化了对代谢调控细胞死亡机制的认识，也为缺血再灌注损伤、病毒感染等疾病的防治以及运动促进组织修复提供了新的理论基础。
分子细胞卓越中心孙丽明研究员和中国医科大学附属第一医院孙英贤主任医师为论文共同通讯作者。中国医科大学附属第一医院张乃今教授、黄心悦博士、卢塞恩博士、邹园明博士、孙国振博士为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委员会、科技部、中国科学院、辽宁省科技厅等项目的资助，并得到分子细胞卓越中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子生物学技术平台等公共技术平台的大力支持。
文章链接：doi.org/10.1016/,.cmet.2026.08.022
乳酸在病理与生理条件下调控程序性坏死
