10月23日，国际学术期刊Nature Neuroscience在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军团队的合作成果，题为 “Sustained Antidepressant-like Effects of Psychedelics through 5-HT2AR–β-Arrestin Signaling”。该研究从受体信号转导和配体结合动力学两个维度，系统解析了5-HT2A受体（5-HT2AR）下游信号的时间特征，提出Gαq/Ca2+信号的瞬时峰值与致幻相关反应密切相关，而β-arrestin信号的时间积分则支持持续抗抑郁样效应，并据此建立了分离两类效应的药理学策略。
致幻剂能否成为治疗抑郁等精神疾病的新一代药物？这一问题已不再只停留在基础研究层面。近年来，国际上多项以经典致幻剂为基础的候选疗法陆续进入后期临床开发并披露积极数据：以LSD为基础的DT120，以及以合成裸盖菇素为基础的COMP360，均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，并正在加速推进注册申报相关工作。这股临床转化浪潮也进一步凸显了一个关键问题：如何在保留快速、持久治疗潜力的同时，避免或减轻给药过程中的急性致幻体验及其带来的临床实施挑战？这一问题不仅关系到候选药物能否获批，也将影响其未来能否以更安全、更可及的方式进入精神疾病治疗实践。
越来越多研究表明，LSD、裸盖菇素等经典致幻剂具有快速且持久的抗抑郁潜力。相较于通常需连续数周给药才能产生较明显疗效的传统抗抑郁药，致幻剂可能在单次给药后即带来持续较长时间的行为改善。近年来，围绕5-HT2A受体（5-HT2AR）的非致幻抗抑郁药物研发已取得一系列进展，进一步确立了该受体在抗抑郁药物开发中的重要地位。不过，5-HT2AR下游不同信号通路在抗抑郁疗效与致幻作用中的具体分工，仍存在争议。
汪胜团队长期致力于探索致幻剂治疗作用与致幻作用的分离机制。此前，研究团队已与程建军团队合作开发5-HT2AR β-arrestin偏好型部分激动剂IHCH-7086，并发现其在小鼠中表现出非致幻和快速抗抑郁样作用，相关成果于2022年发表在 Science。在此基础上，本研究进一步通过结构导向的配体优化获得IHCH-8134，以检验提高β-arrestin信号效能能否支持更持久的抗抑郁样效应。
体外信号实验显示，IHCH-8134能够偏好型高效激活β-arrestin信号，不激活Gαq/Ca2+ 信号，并在小鼠抑郁模型中产生快速且持续的抗抑郁样效应。在小鼠和食蟹猴实验中，未观察到LSD样致幻相关行为，也未发现明显的运动协调或认知损伤。结合5-HT2AR敲除和β-arrestin敲除模型，研究进一步表明，这一持续抗抑郁样效应依赖于5-HT2AR及其下游β-arrestin信号。
研究团队随后从配体-受体结合动力学角度，进一步分析经典致幻剂的作用方式。与解离较快的致幻剂psilocin相比，LSD与5-HT2AR具有显著更慢的解离动力学。由于解离较慢，前一次低剂量给药后仍有部分LSD保持受体结合，后续给药可在此基础上继续增加受体占据；相反，psilocin快速解离，使重复低剂量给药难以形成相同程度的受体占据和信号累积。
进一步的信号分析揭示了“峰值”与“累积”对应的不同生物学效应。高浓度致幻剂可同时产生Gαq/Ca2+信号峰和β-arrestin信号峰：其中，快速、强烈的Gαq/Ca2+峰值超过致幻相关反应阈值；单次β-arrestin信号虽然同样呈峰值变化，但其信号曲线下面积足以支持持续抗抑郁样效应。重复低剂量LSD则使每次Ca2+反应保持在阈值以下，且Ca2+信号不发生累积；与此同时，慢解离带来的持续受体占据使β-arrestin信号逐步积分，最终达到产生持续抗抑郁样效应所需的信号水平。
在动物实验中，重复低剂量LSD在小鼠和食蟹猴所采用的行为指标中均未诱发可检测的致幻相关反应，并在小鼠中产生持续抗抑郁样效应。作为动力学对照，重复低剂量psilocybin同样未诱发可检测的致幻相关反应，但由于psilocin解离较快，未能形成足够的β-arrestin信号累积，也未产生持续抗抑郁样效应。
研究还发现，重复低剂量psilocybin预处理可减弱随后高剂量LSD或psilocybin诱发的致幻相关反应，但不影响高剂量给药产生的抗抑郁样效应，进一步支持两类效应可以在信号层面被分离。
综上，该研究将配体结构信息、受体结合动力学、信号偏好性与给药方式纳入统一机制框架，为分离致幻反应与持续抗抑郁效应提供了两条互补路径：其一，设计能够高效激活β-arrestin信号的非致幻化合物；其二，针对具有慢解离特性的致幻剂优化药物暴露模式，通过重复低剂量给药积累β-arrestin信号，同时限制Ca2+峰值。
研究表明，药物设计不仅可以调节配体“激活哪条信号”，也可以通过结合动力学和给药方式调节信号“在什么时间尺度上发生”，为开发兼具持久疗效和更高安全性的精神疾病治疗策略提供了新的理论依据。
分子细胞卓越中心博士后贺莉聪、唐凌杰博士、博士后曹冬梅和助理研究员余竞以及上海科技大学iHuman研究所助理研究员段文文为共同第一作者。分子细胞卓越中心汪胜研究员和上海科技大学iHuman研究所程建军研究员为共同通讯作者。研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项以及尚思探索学者等项目的支持；同时获得分子细胞卓越中心动物实验技术平台、分子生物学技术平台、化学生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持 。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41593-026-02497-5
通过信号偏好性与信号动力学分离致幻相关反应和持续抗抑郁样效应
