10月29日，国际学术期刊 Cancer Cell 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究组、长海医院金钢团队、上海市第一人民医院王琳团队和重庆医科大学吴忠均团队的合作研究成果：“KRASG12D targeted therapy sensitivity depends on interferon signaling activation in pancreatic cancer”，同期Cancer Cell刊发Preview（Intrinsic resistance to KRAS inhibition: Interfering with interferon）。该研究基于大规模胰腺癌患者来源类器官生物样本库，结合多组学分析、功能筛选及体内实验，系统描绘了胰腺癌对 KRASG12D 靶向治疗先天耐药的分子特征，发现干扰素信号通路活性是影响治疗敏感性的重要因素，并进一步揭示了 MYC 活性增强与干扰素信号受抑及 KRAS 靶向耐药之间的关联。研究发现，干扰素-β（IFN-β）能够增强先天耐药胰腺癌类器官对 KRAS 抑制剂的敏感性，为克服胰腺癌 KRAS 靶向治疗耐药及探索合理联合治疗策略提供了新的研究思路。
胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的实体肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占据绝大多数。KRAS 基因突变是 PDAC 最主要的驱动事件之一，其中 KRASG12D 突变类型占比最高。近年来，随着 KRASG12D 选择性抑制剂的开发，靶向这一驱动突变为胰腺癌精准治疗带来了新的机遇。然而，不同患者的肿瘤对 KRAS 抑制剂的反应存在显著差异，部分患者在治疗开始前即表现出较低的药物敏感性，限制了靶向治疗的效果。肿瘤细胞的遗传背景、转录状态及微环境相关信号可能共同影响药物反应，但胰腺癌 KRASG12D 靶向治疗先天耐药的关键生物学决定因素，以及如何通过联合干预提高耐药肿瘤的治疗敏感性，仍有待深入阐明。
在本研究中，研究人员首先依托胰腺癌患者来源类器官（PDOs）生物样本库，系统评估了不同胰腺癌模型对 KRASG12D 靶向治疗的反应。进一步通过整合全基因组、转录组、染色质可及性及单细胞转录组等多组学数据，对靶向治疗相对敏感与耐药类器官进行了系统比较。研究发现，部分 KRASG12D 突变胰腺癌类器官在接受 KRAS 抑制剂治疗时即表现出先天耐药特征，约占所分析模型的 19%。进一步的分子特征分析显示，与敏感类器官相比，耐药类器官的先天免疫及干扰素等相关信号通路活性明显降低，提示肿瘤细胞的免疫相关信号通路状态可能是决定 KRAS 靶向治疗反应的重要因素。
随后，研究人员通过多种功能实验进一步验证了干扰素信号与 KRAS 抑制剂敏感性之间的关系。研究发现，在相对敏感类器官中抑制干扰素相关信号，可削弱肿瘤细胞对 KRAS 抑制剂的反应；相反，在相对耐药类器官中激活干扰素信号，则能够提高其对 KRAS 靶向治疗的敏感性。其中，IFN-β 与 KRAS 抑制剂的联合应用表现出显著的协同抗肿瘤作用。研究人员进一步在患者来源异种移植等体内模型中开展验证，结果支持 IFN-β 能够增强部分耐药肿瘤对 KRAS 抑制剂的治疗反应。这些结果表明，干扰素信号不仅与 KRAS 靶向治疗敏感性相关，还可能成为干预治疗耐药的潜在靶点。
在机制研究方面，研究人员进一步关注到转录因子 MYC。通过分析转录组及染色质免疫沉淀数据发现，耐药模型中 MYC 相关转录程序持续活跃，并与干扰素信号及干扰素刺激基因表达受抑密切相关。功能实验进一步表明，增强 MYC 表达能够抑制干扰素相关基因的表达，并降低原本对 KRAS 抑制剂敏感的类器官的药物反应；相反，敲低 MYC 可在部分耐药模型中恢复药物敏感性。上述结果提示，MYC 相关转录程序的异常活化可能通过抑制干扰素相关基因表达参与胰腺癌 KRAS 靶向治疗内在耐药的形成，为理解肿瘤细胞内在转录调控状态与靶向药物反应之间的联系提供了新的机制线索。
此外，研究人员在获得性耐药模型中观察到干扰素及其他炎症相关信号程序的变化，提示干扰素信号异常可能不仅与先天耐药有关，也可能参与肿瘤在持续药物压力下的适应过程。这一发现进一步拓展了对 KRAS 靶向治疗耐药生物学基础的认识，并提示从肿瘤细胞状态及相关信号通路入手，可能为探索不同阶段的耐药干预策略提供新的研究方向。
综上，本研究依托大规模胰腺癌患者来源类器官资源，结合多组学分析、功能验证及体内实验，揭示了干扰素信号活性与胰腺癌 KRASG12D 靶向治疗敏感性之间的重要联系，并发现 MYC 相关转录程序可能通过抑制干扰素相关基因表达参与耐药形成。研究进一步验证了 IFN-β 与 KRAS 抑制剂联合应用的抗肿瘤潜力，为解析胰腺癌 KRAS 靶向治疗耐药的分子基础、识别潜在的疗效相关生物标志物，以及探索针对耐药肿瘤的联合治疗策略提供了新的理论依据和实验支持。相关联合治疗策略的安全性、适用人群及临床疗效仍需通过后续研究进一步评估。
分子细胞卓越中心高栋研究员、长海医院金钢教授、上海市第一人民医院王琳研究员和重庆医科大学吴忠均教授为该论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心张晔晗博士，上海市第一人民医院唐诗婕副研究员，重庆医科大学张祎博士，上海市第一人民医院研究生刘家辉，长海医院时霄寒主治医师、李轶锴博士，上海市第一人民医院李允广副研究员，长海医院王欢主治医师为该论文的共同第一作者。该项研究工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、尚思探索学者基金会、上海市科学技术委员会等资助，以及分子细胞科学卓越创新中心GTP中心、细胞分析技术平台、动物实验技术平台和化学生物技术平台等大力支持和帮助。
文章链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S1535-6108(26)00467-8
基于类器官库解析干扰素信号在靶向耐药中的作用机制与临床潜力
